通过实施诊断方案，评估接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）并接受低剂量莫洛昔汀（LMV）预防治疗的受者中CMV（巨细胞病毒）感染的情况，以识别活跃的病毒复制

《Antiviral Research》：Assessment of CMV infection in allo-HSCT recipients undergoing LMV prophylaxis by using an implemented diagnostic protocol to identify active viral replication

CMV感染防治效果及检测协议临床应用评估：比较莱特莫韦预防组与预激疗法对照组发现，前者100/200天CMV相关疾病发生率（3.6%/6.4%）显著低于后者（39.1%/63.6%），证实LMV有效降低CMV活性感染风险。早期LMV使用（<14天）可使感染率进一步降低。研究强调病毒检测协议（含DNase/RNAemia检测）对区分活跃感染与假阳性结果的关键作用。

　　

朱莉娅·皮奇里利（Giulia Piccirilli）| 米凯莱·迪卡塔尔多（Michele Dicataldo）| 玛蒂娜·弗朗切斯基埃洛（Martina Franceschiello）| 费德里卡·兰纳（Federica Lanna）| 伊娃·卡特里娜·博尔加蒂（Eva Caterina Borgatti）| 玛蒂娜·坦布雷洛（Martina Tamburello）| 亚历西亚·坎蒂亚尼（Alessia Cantiani）| 恩里科·马菲尼（Enrico Maffini）| 萨迪亚·法尔乔尼（Sadia Falcioni）| 玛格丽塔·乌尔西（Margherita Ursi）| 弗朗切斯科·德费利切（Francesco De Felice）| 马塞洛·罗伯托（Marcello Roberto）| 费德里卡·阿尔迪佐亚（Federica Ardizzoia）| 莉莉安娜·加布里埃利（Liliana Gabrielli）| 弗朗切斯卡·博尼法齐（Francesca Bonifazi）| 蒂齐亚娜·拉扎罗托（Tiziana Lazzarotto）

意大利博洛尼亚大学医院IRCCS微生物学部门

摘要

莱特莫维（Letermovir，LMV）是一种新型抗病毒药物，针对巨细胞病毒（CMV）的末端酶复合体，显著改变了成人异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）受者的治疗管理。在这项回顾性单中心研究中，我们评估了使用诊断方案识别需要预防性治疗（PET）或具有高CMV相关疾病风险患者的实际经验。

研究包括接受LMV预防治疗的allo-HSCT受者（LMV组），以及一个历史对照组，即接受allo-HSCT的CMV血清阳性患者。这些患者采用了预防性策略进行管理。两组患者从移植当天起被随访至200天。在110名接受LMV预防治疗的患者中，有43例（39.1%）检测到CMV DNA血症。然而，仅4例（4/43，9.3%）患者体内检测到与活动性CMV感染相关的病毒颗粒，这些患者需要中断LMV治疗并开始PET治疗（CS-CMVi组）。我们比较了移植后100天和200天时CS-CMVi的发生率，发现LMV组的发生率显著低于对照组（3.6% vs 39.1%；p <0.001）。移植后200天时也观察到了相同的结果。这些发现证实，LMV显著降低了CMV血清阳性患者的CS-CMVi发生率，并强调了实施包括DNA或RNA血症检测在内的诊断方案在区分活动性和非活动性CMV感染方面的临床价值。

引言

巨细胞病毒（CMV）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）受者发病和死亡的重要原因。在没有特定抗病毒治疗的情况下，大约60-70%的CMV血清阳性allo-HSCT受者会在移植后3-4个月的免疫恢复早期阶段出现CMV再激活^{1, 2}。这可能导致严重的器官疾病、致命后果以及移植物抗宿主病（GvHD）和其他并发症的风险增加³。使用抗CMV药物，无论是作为预防措施还是通过预防性策略，都显著降低了CMV疾病的风险¹。然而，更昔洛韦（GCV）和缬更昔洛韦（VGCV）具有骨髓毒性，而膦甲酸钠（FOS）和西多福韦（CDV）则与肾毒性相关^{4, 5, 6}。此外，GCV和VGCV还可能导致骨髓抑制⁴。2019年1月，国家卫生部门批准将新型抗CMV药物莱特莫维（LMV）用于成人CMV血清阳性allo-HSCT受者的CMV感染预防，从而显著改变了移植后的管理方式^{7, 8}。LMV具有良好的安全性，不会引起肾毒性或骨髓毒性，特别适合在移植前使用⁹。

本研究描述了接受LMV预防治疗的allo-HSCT受者的实际管理经验，包括：i) 移植后100天和200天时临床显著CMV感染（CS-CMVi）的累积发生率及其相关风险因素，并将其结果与采用预防性治疗（PET）的历史对照组进行比较；ii) 实施的病毒学诊断方案在区分活动性和非活动性CMV复制方面的临床效用。

研究人群

这是一项回顾性观察性单中心队列研究，描述了博洛尼亚大学医院IRCCS对成人患者CMV监测的综合方法。研究对象为2019年3月至2022年10月期间接受LMV预防治疗的allo-HSCT受者，纳入标准如下：i) 年龄超过18岁；ii) CMV血清阳性（R+）；iii) 在开始LMV治疗前至少5天内全血（WB）CMV DNA血症检测结果为阴性

患者特征

共有220名患者纳入研究，其中LMV组110名，对照组110名。LMV组患者的中位开始预防时间为移植后1天（IQR：0-14天）。两组患者的 demographic 和临床特征详见表1。

早期或晚期LMV预防治疗对CS-CMVi累积发生率的影响

在110名接受预防治疗的患者中，57名（51.8%）在早期开始LMV治疗，53名（48.2%）在晚期开始。具体而言，延迟开始预防治疗的患者在移植后中位14天开始接受LMV治疗（IQR：

讨论

越来越多的研究表明，LMV初级预防措施在预防成人allo-HSCT受者移植早期CMV再激活方面具有显著效果^{14, 15}。LMV使用的主要未满足需求与其独特的作用机制有关，该机制会导致游离病毒基因组分子释放到外周血液中，这些分子并不表示活跃的病毒复制，但可以通过实时PCR检测到。因此，CMV DNA血症阳性结果可能具有误导性

作者贡献声明

萨迪亚·法尔乔尼（Sadia Falcioni）： 数据整理。亚历西亚·坎蒂亚尼（Alessia Cantiani）： 数据整理。恩里科·马菲尼（Enrico Maffini）： 数据整理。蒂齐亚娜·拉扎罗托（Tiziana Lazzarotto）： 文章撰写 – 审稿与编辑、监督、概念构思。伊娃·卡特里娜·博尔加蒂（Eva Caterina Borgatti）： 数据整理。玛蒂娜·坦布雷洛（Martina Tamburello）： 数据整理。莉莉安娜·加布里埃利（Liliana Gabrielli）： 文章撰写 – 审稿与编辑。玛蒂娜·弗朗切斯基埃洛（Martina Franceschiello）： 文章撰写 – 审稿与编辑、方法学研究、数据整理。弗朗切斯卡·博尼法齐（Francesca Bonifazi）： 文章撰写 – 审稿与编辑、监督、概念构思。费德里卡·兰纳（Federica Lanna）： 方法学研究、数据整理。

利益冲突声明

本文作者不存在需要披露的利益冲突。

数据可用性声明

作者将根据请求提供支持本文结论的数据。

财务披露声明

本研究得到了欧盟在NextGeneration EU-MUR PNRR计划下的资助，该计划专注于新兴传染病（项目编号PE00000007，INF-ACT）。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢Federico Baiesi Pillastrini、Federica D’Adamo、Sara Michelini和Letizia Sinagra提供的技术支持，以及AIL Bologna ODV对移植科的支持。