《Atherosclerosis》：Extensive pregnancy-related off-treatment time in women with familial hypercholesterolaemia
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为解决家族性高胆固醇血症(FH)女性因备孕、妊娠及哺乳期停用降脂治疗导致长期治疗中断的问题，研究人员开展了一项关于真实世界妊娠相关停药时间的量化研究。结果显示，每位女性经历的中位总停药时间长达2.9年，一生中未接受治疗的时间占比高达66.3%，强调了早期诊断和治疗以补偿未来停药期的重要性。
想象一下，从出生起，你的身体就无法有效清除血液中的“坏”胆固醇——低密度脂蛋白胆固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)。这就是家族性高胆固醇血症(Familial Hypercholesterolaemia, FH)患者面临的终身挑战，他们需要从幼年就开始并持续进行降脂治疗(Lipid-Lowering Therapy, LLT)，以预防心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)的早发。然而，对于女性FH患者而言，她们的“终身治疗”计划在人生中一个至关重要的阶段——生育期，却不得不被打断。因为大多数降脂药物，特别是他汀类药物，在备孕、整个妊娠期以及哺乳期间都是被禁止使用的。这段时间被称为“妊娠相关治疗中断期”。这不仅意味着她们的LDL-C水平会迅速回升至治疗前的高位，更令人担忧的是，妊娠本身还会导致所有女性的LDL-C生理性升高30-50%。双重压力下，FH女性在围孕期承受着巨大的胆固醇负荷，这可能与年轻女性FH患者观察到的CVD超额风险最高有关。那么，这个治疗中断期究竟有多长？它会对FH女性一生的治疗覆盖产生多大的影响？这背后是否潜藏着未被充分认识的健康风险？为了回答这些问题，来自挪威奥斯陆大学等机构的研究团队开展了一项深入的研究，量化了FH女性在真实生活中经历的妊娠相关停药时间及其对终身治疗的影响。这项研究最终发表在《Atherosclerosis》期刊上。
研究人员为了精确测量这段停药时间，采用了前瞻性与回顾性相结合的数据收集方法。他们纳入了27名已完成FH-FEMINA研究的挪威女性FH患者。这些女性在妊娠第36周时被招募入组，并被随访至产后一年或哺乳期结束。研究团队详细收集了她们在当前及既往妊娠期前后使用药物的信息，从而计算出从计划怀孕时停用降脂治疗开始，贯穿整个孕期，直至产后的总停药时长。此外，还结合了患者童年或诊断前未治疗的年份，来估算其终身未治疗的时间比例。统计上，对分类数据采用频数（百分比）描述，对连续数据采用均值（标准差）或中位数（第25-75百分位数）描述，并使用STATA 18.0软件进行分析。
研究结果
患者特征
研究共纳入27名经基因诊断的挪威FH女性。她们开始降脂治疗的平均年龄为20.3岁，末次分娩时的平均年龄为33.3岁。妊娠晚期(36-40周)的LDL-C水平高达9.1 mmol/L，产后12个月时降至5.4 mmol/L。
妊娠相关治疗中断时间
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总停药时间：每位女性在所有生育事件后经历的总妊娠相关治疗中断时间中位数为2.9年，范围从0.8年到12年不等，差异巨大。
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单胎停药时间：平均每个孩子对应的停药时间中位数为1.8年。
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停药时间构成：停药时间中，妊娠期本身仅占中位数的42.1%，而备孕前和产后的时间合计占到了中位数的57.9%，这表明治疗中断主要发生在妊娠期之外。
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哺乳情况：末次孩子的哺乳持续时间中位数为14.5个月。有9名女性在部分哺乳（结合配方奶或固体食物）期间，经医生咨询后恢复了低强度他汀治疗。
终身治疗中断时间
当把女性在童年和/或诊断前未治疗的年份与妊娠相关停药时间相加后，计算出的终身治疗中断时间中位数长达23.2年。这相当于她们截至末次分娩年龄时，一生中未接受降脂治疗的时间比例中位数高达66.3%。研究指出，尽管该队列诊断年龄（平均15.8岁）相对较早，仍有3名女性因在诊断后不久计划首次妊娠而从未启动过降脂治疗。对于一些女性而言，诊断较晚与漫长的妊娠停药期相结合，导致她们在30-40岁时，一生中80-100%的时间都处于未治疗状态。
研究结论与讨论
本研究表明，FH女性会经历漫长且个体差异巨大的妊娠相关治疗中断期，这导致了她们生命早期较高的LDL-C负荷。研究结果与既往少数相关研究相互印证，提示平均每位女性的妊娠相关停药时间在1.3至2.9年之间，但对部分女性而言，中断时间可能长达十余年。
研究讨论部分着重强调了几个关键点与未来方向。首先，延长停药时间的因素复杂，包括备孕困难、妊娠间隔以及产后未能及时重启治疗等。其次，母乳喂养对母婴双方均有益处，但目前缺乏针对FH女性的专用哺乳指南。如何在延长哺乳（超过一年）的益处与延长停药期带来的潜在风险之间取得平衡，需要进一步探讨。再者，关于治疗的安全性，讨论指出，尽管2025年ESC指南已开始考虑允许部分高危FH女性在孕期继续使用他汀，且近期研究表明妊娠早期暴露于他汀与后代畸形无关，但在欧洲他汀在孕期仍属禁忌。更紧迫的是，他汀在哺乳期仍因数据有限而 contraindicated（禁用）。本研究中部分女性在婴儿摄入更多固体食物后恢复低强度他汀治疗，为探索哺乳期用药安全性提供了现实案例，但尚需更大规模研究证实。
本研究最重要的启示在于，为了补偿未来漫长的妊娠相关停药期，对FH女孩进行早期诊断并在幼年（如8-10岁）启动治疗至关重要。这能有效降低其终身的LDL-C负荷。同时，医疗专业人员应积极支持FH女性在哺乳结束后及妊娠间隔期立即恢复降脂治疗，以最大限度地缩短这些治疗中断期。最终，这些治疗中断期是否与CVD风险增加直接相关，以及他汀在部分哺乳期间使用的安全性，是未来亟待研究的关键问题。这项研究通过量化FH女性生育期面临的特殊治疗困境，为改善这一群体的终身健康管理策略敲响了警钟，并指明了临床实践与未来科研的努力方向。
