《Biochemical Pharmacology》：Lactate beyond waste: lactylation as a therapeutic target in glioma
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该综述系统分析了乳酰化在胶质瘤中的生物学机制，探讨其在肿瘤微环境重塑、免疫逃逸及化疗耐药中的作用，并整合代谢重编程与表观遗传调控的关联，为开发靶向乳酰化的新型治疗策略提供理论依据。
张博翔|严玉婷|陈水阳|孙永清|李伦|苏静通|李光宇
中国医科大学第一附属医院神经外科，中国辽宁省沈阳市和平区南京北路155号，110001
摘要
乳酸化是一种翻译后修饰过程，其中乳酸分子通过酯化反应与蛋白质相互作用，形成乳酸化蛋白质。这种修饰可以影响蛋白质的功能、稳定性和相互作用，因此在各种生物过程中发挥着关键作用。由于肿瘤特有的代谢重编程，肿瘤微环境中通常观察到乳酸水平升高。因此，乳酸化在这种背景下起着重要作用，对肿瘤细胞的存活、转移和药物耐药性产生深远影响。本文综述了目前关于肿瘤乙酰化的研究，特别关注胶质瘤，并分析了其生物学影响，讨论了潜在的调控机制。这些见解可能有助于开发新的治疗靶点和癌症治疗策略。
引言
癌症仍然是全球主要的死亡原因之一，其发病率和死亡率持续上升。分子生物学和基因组学的最新进展显著提高了我们对肿瘤发生机制的理解。肿瘤细胞的一个显著特征是它们独特的代谢表型，通常称为“瓦伯格效应”[1]，即在有氧条件下，它们主要依赖无氧糖酵解来产生能量，而不是通过氧化磷酸化产生ATP[2],[3],[4]。这一现象最早由德国生物化学家奥托·瓦伯格在20世纪20年代描述[5],[6],[7]。
通过瓦伯格效应，肿瘤细胞产生大量乳酸，导致乳酸在肿瘤微环境中积累[8],[9]。长期以来，乳酸被认为仅仅是一种代谢废物，其水平常与多种疾病的不良预后相关。然而，最近的研究表明，乳酸可以介导一种称为乳酸化的新的翻译后修饰过程，即乳酸基团被添加到蛋白质的特定氨基酸残基上[10]。这种修饰在细胞过程中起着重要的调控作用[11]。在肿瘤中，乳酸的积累不仅影响肿瘤细胞，还影响周围的免疫细胞和基质细胞，深刻影响肿瘤生物学、微环境重塑和治疗反应性。因此，乳酸化已成为肿瘤学研究的重点。理解这种修饰对于阐明肿瘤代谢如何影响微环境以及识别新的治疗靶点至关重要。此外，异常的乳酸代谢与肿瘤生长加速、恶性程度增加和药物耐药性密切相关[12]。随着研究的进展，乳酸代谢在促进肿瘤细胞生长和侵袭中的作用变得越来越明显。
几篇最近的综述总结了乳酸化在癌症生物学中的新兴作用，重点关注其生化机制、表观遗传调控及其在多种肿瘤类型中的功能。然而，这些综述主要提供了乳酸化在肿瘤学中的总体概述，并没有系统地探讨其在胶质瘤中的特异性调控网络或治疗相关性。相比之下，本文专门讨论了胶质瘤中的乳酸化，全面总结了最近的研究进展。我们特别总结了有利于乳酸化的胶质瘤独特代谢环境、组蛋白和非组蛋白乳酸化在胶质瘤免疫、干性和治疗耐药性中的作用、IDH突变型和IDH野生型胶质瘤之间的亚型差异，以及针对胶质瘤治疗中乳酸化的新兴策略。通过整合最新的机制研究与转化医学视角，本文旨在提供一个以胶质瘤为导向的框架，以理解乳酸化并指导未来的治疗发展[13],[14],[15]。
部分摘录
乳酸的生物学定义
乳酸（化学式：C3H6O3）是一种由乳酸菌和细胞代谢产生的有机酸，尤其是在缺氧条件下[16]。历史上，乳酸被认为是无氧代谢的副产物，在没有氧气的情况下持续形成。然而，现在乳酸被认为是一种重要的代谢中间产物，主要是糖酵解（也称为无氧代谢）的最终产物。它主要通过葡萄糖的分解产生
乳酸化机制和酶促调控
乳酸化是一种翻译后修饰过程，其中乳酸分子通过酯化与蛋白质共价结合，形成乳酸化蛋白质。这一修饰最早由芝加哥大学赵英明教授的团队在2019年发现（Nature, 2019）。[21]此后发现乳酸化通过调节多种关键信号通路，在肿瘤的发生和发展中起着关键作用[22],[23]。
通常，乳酸化是通过共价连接发生的
肿瘤中乳酸化研究概述
在正常细胞中，糖酵解产生的丙酮酸被氧化为二氧化碳和水，从而通过氧化磷酸化最大化ATP的产生。然而，在肿瘤细胞中，尽管有足够的氧气，丙酮酸主要转化为乳酸，导致乳酸积累——这种现象称为“瓦伯格效应”（图3）。因此，乳酸不仅仅是代谢的副产物；它还作为一种信号分子，在肿瘤生物学中发挥重要的调控作用[38]。
乳酸化与肿瘤药物耐药性
肿瘤细胞的耐药性是癌症治疗中的一个重大挑战[66]。乳酸化在耐药性的发展中起着关键作用[67]。瓦伯格效应可以通过增强同源重组（HR）蛋白来赋予化疗耐药性。乳酸的积累和相关酶的乳酸化可能帮助肿瘤细胞适应药物压力，从而提高它们的存活率[68]。
细胞内酸化可以激活特定的转录因子，改变
胶质瘤中乳酸化研究进展
胶质瘤是源自中枢神经系统（CNS）中支持细胞——胶质细胞的恶性肿瘤，主要位于大脑和脊髓[80],[81]。根据它们的细胞起源和恶性程度，胶质瘤被分为几种亚型，其中星形细胞瘤、少突胶质瘤和室管膜瘤最为常见[81],[82],[83]。与其他组织相比，CNS主要依赖糖酵解来产生能量[84],[85]。结论与展望
乳酸化已成为细胞代谢和表观遗传调控之间的关键联系，为理解代谢重编程如何调控肿瘤的发生、进展、免疫逃逸和治疗耐药性提供了新的见解[108]。正如本文综述所总结的，越来越多的证据表明，尤其是在缺氧和糖酵解激活的情况下，乳酸水平的升高会驱动组蛋白和非组蛋白的广泛乳酸化，重塑转录程序
作者贡献声明
张博翔：研究、概念化。严玉婷：方法学、概念化。陈水阳：资源、概念化。孙永清：软件。李伦：方法学。苏静通：初稿撰写。李光宇：概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了沈阳市科学技术基金会（项目编号223213307）、辽宁省科学技术基金会（项目编号2023JH2/101300045）以及2025年辽宁省自然科学基金博士科研启动项目（项目编号2025-BS-0997）的支持
关于手稿准备过程中使用的生成式AI和AI辅助技术的声明。
在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT来创建
