《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Current advances and clinical perspectives of anti-angiogenic therapy combined with immune checkpoint inhibitors in digestive system malignancies
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抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合疗法在消化系统肿瘤中的应用机制、临床进展及天然化合物调控作用的研究综述。
段晓轩|闫璐琪|王英飞|戴晓硕|张成娟|卢静
中国河南省郑州市郑州大学基础医学院病理生理学系，邮编450001
摘要
消化系统肿瘤的核心治疗瓶颈在于其高度异质性和免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。目前单药疗法存在显著局限性：免疫检查点抑制剂（ICIs）作为单一药物时整体反应率较低，而长期使用抗血管生成药物（AADs）则容易引发肿瘤耐药性。为克服这些缺点，AAD-ICI联合疗法已成为该领域的研究热点，其核心机制在于对TME的协同调节。AADs能够促进血管正常化，逆转免疫抑制性的TME环境，从而增强肿瘤内的T淋巴细胞浸润，为ICIs发挥抗肿瘤作用和重新激活内源性抗肿瘤免疫反应奠定基础。天然化合物因其在TME重塑和肿瘤联合疗法中的调节作用而受到广泛关注。然而，目前仍缺乏关于它们在抗血管生成疗法、ICIs及其联合方案中对消化系统肿瘤的具体作用、分子机制和最新研究进展的全面系统总结。这一不足阻碍了该领域的进一步发展。为此，本文系统阐述了AAD-ICI联合疗法在消化系统肿瘤中的潜在机制和临床进展，总结了天然化合物在该治疗系统中的调节功能及相关研究证据（包括具有双重调节作用的化合物），并分析了基础研究和临床应用中的现有挑战，提出了未来研究重点。本文旨在为消化系统肿瘤的精准免疫疗法的临床转化和方案优化提供宝贵参考。
引言
消化系统癌症（如食管癌、胃癌（GC）、结直肠癌（CRC）、肝细胞癌（HCC）和胰腺癌（PC））是全球癌症发病率和死亡率的主要原因之一[1]。这些癌症早期症状不明显，且进展迅速、侵袭性强，大多数患者仅在疾病进入晚期时才被诊断出来。他们的中位生存期非常短，对全球公共卫生构成严重威胁。临床治疗手段包括手术切除、放疗、化疗和免疫疗法，但这些方法的效果有限，晚期患者的治疗反应和长期生存率均不令人满意[2]。因此，解决现有治疗障碍并提高患者生存率成为消化系统肿瘤研究的重点。
作为针对TME的重要治疗手段，AADs可通过抑制VEGF/VEGFR通路切断肿瘤的营养和氧气供应[3]，其在晚期消化系统癌症中的临床应用价值已得到充分验证；然而，单药治疗仍存在效果有限和耐药性出现等问题[4]。ICIs可通过逆转T细胞抑制来增强对肿瘤的免疫攻击，但单药ICIs在消化系统肿瘤中的客观反应率（ORR）仍然较低[5]，[6]。在这种情况下，AADs与ICIs的联合疗法成为研究重点。其机制在于：血管正常化可改善免疫微环境，而增强的免疫激活可进一步放大抗肿瘤效果，从而显著提高晚期患者的治疗反应率[7]。多项临床研究证明了这种联合疗法的潜力。此外，天然化合物在消化系统癌症研究中也受到关注，它们除了具有抗血管生成和免疫调节作用外，还具有来源广泛、生物活性多样和毒性低等优点[8]，[9]。尽管学术界已对AADs和ICIs的联合应用进行了大量研究，但目前仍缺乏系统总结最新研究进展的综述。同时，天然化合物在相关联合疗法的临床前和临床研究中进展迅速，但对其具体功能和应用价值的集中整理与深入分析仍不足。因此，亟需一篇新的综合性综述。本文旨在总结现有研究成果，明确研究重点，并为未来的相关研究提供指导。
本文的主要亮点在于：首先系统总结了AADs与ICIs联合治疗消化系统肿瘤的临床研究进展，阐明了这种联合方案的实际疗效及支持其临床应用的相关证据；其次突出了天然化合物在该联合疗法中的独特价值，并系统整理了它们对AADs和ICIs的靶向调节作用；第三分析了具有双重调节作用的化合物在该系统中的应用潜力，并整合了最新相关研究证据作为实证支持。本文为消化系统癌症的最佳联合治疗方案建立了完整框架，提出了新的研究思路，为相关领域的研究人员和临床医生提供了实用参考。
章节摘录
靶向肿瘤血管生成：机制与治疗药物
血管生成是指新血管从现有毛细血管或毛细血管后静脉形成的过程。我们发现这种现象广泛存在于胚胎发育、骨组织再生和伤口愈合等生理过程中[10]，[11]。然而，异常的血管增生在多种病理过程中起着关键作用，包括炎症性疾病。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点系统是一个关键的调控网络，由T细胞抑制受体及其特异性配体组成。与癌细胞相关的免疫检查点分子与免疫逃逸密切相关。ICIs通过阻断检查点-配体相互作用来防止T细胞抑制，相关分子包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和淋巴细胞激活基因3等。
协同策略：结合抗血管生成与免疫检查点抑制
肿瘤内的血管生成异常会促进免疫抑制性微环境的形成，导致免疫逃逸和对检查点阻断治疗的反应减弱（图3）。在大多数实体瘤中，肿瘤血管的异常增生会影响一系列免疫相关过程，抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的浸润并降低其细胞毒性。肿瘤血管内皮细胞的粘附分子表达显著减少。
联合疗法的挑战与未来展望
抗血管生成药物与ICIs的联合使用在多种实体瘤治疗中显示出协同效应。然而，这种联合疗法在临床应用中面临诸多挑战，关键在于解决几个关键问题：确定有效的预测生物标志物、优化安全性和耐受性管理以及提高天然化合物的生物利用度。这有助于使联合疗法更加精准、安全和创新。总结与展望
值得注意的是，免疫疗法的最新进展显著提高了癌症患者的生存率。然而，ICIs单药治疗的早期反应率并不理想。高水平的肿瘤血管生成会阻碍免疫细胞浸润并降低其功能活性，这种病理过程可能导致免疫抑制性微环境的形成，这可能是导致疗效不佳的原因之一。
作者贡献声明
段晓轩：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑、监督。闫璐琪：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑、监督。王英飞：初稿撰写、监督。戴晓硕：审稿与编辑、监督。张成娟：概念构思、审稿与编辑、监督。卢静：概念构思、审稿与编辑、监督。
致谢
本研究得到了河南省自然科学基金项目（项目编号252300423209）和郑州大学医学院临床医学一流学科人才培养计划的支持。
