对ALK融合阳性间变性甲状腺癌伴多远处转移的患者，洛拉替尼（Lorlatinib）和培美曲塞（Pemetrexed）联合治疗的持续疗效：病例报告

《JCO Precision Oncology》：Sustained Response to Lorlatinib and Pemetrexed in ALK Fusion–Positive Anaplastic Thyroid Carcinoma With Multiple Distant Metastases: A Case Report

ATC患者携带AFAP1L2::ALK融合，经洛拉替尼联合培美曲塞治疗获部分缓解并维持稳定超过两年，提示ALK靶向治疗对ATC的有效性。

　　
甲状腺未分化癌（ATC）作为分化型甲状腺癌恶性转化的高级阶段，其高侵袭性导致患者中位生存期不足6个月，传统治疗手段难以突破这一生存瓶颈。本文报道了一例ALK融合阳性的晚期ATC患者，通过联合洛拉替尼与培美曲塞获得长达49个月的疾病控制，为ATC靶向治疗提供了新思路。

患者表现为进行性消瘦与代谢亢进，影像学检查显示肺转移灶（最大直径13mm）及骨转移。病理确诊为ATC伴 follicular variant papillary thyroid carcinoma（FVPTC）混合成分，关键特征包括：
1. 肿瘤细胞显著异型性（核质比＞3:1）
2. 淋巴管/静脉侵犯（病理证据）
3. 肿瘤坏死区域占比＞25%
4. 超过20%颈部淋巴结转移（AJCC分期IVc）

值得注意的是，本例患者携带罕见的AFAP1L2::ALK融合基因。虽然ALK重排在ATC中仅占0.5%左右，但此类突变具有独特生物学特征：通过激活MAPK/PI3K/STAT3通路促进甲状腺细胞恶性转化。研究显示，此类融合不仅驱动ATC发生，更对传统化疗产生耐药性。

治疗策略演变过程具有典型研究价值：
1. 首阶段采用Lenvatinib（20mg/d）联合Pembrolizumab（400mg/6周），3周期后出现进展。影像学显示肺转移灶增大（最大直径达32mm），骨转移灶活性增强。
2. 基于二代测序结果（NGS）发现ALK融合（AFAP1L2::ALK），此时患者肝酶异常（ALT 267U/L，AST 240U/L），提示代谢毒性已达到Ⅲ级标准。
3. 改用Lorlatinib（100mg/d）联合Pemetrexed（1000mg/3周）方案，该组合具有双重优势：
- Lorlatinib的长半衰期（＞20天）可实现稳定的血药浓度
- Pemetrexed通过抑制胸苷酸合成酶（TS）和二氢叶酸还原酶（DHFR），与培美曲塞代谢酶（PMET）基因多态性相关联
4. 治疗第7周即观察到部分缓解（PR），且代谢应答（SUVmax降低＞30%）与影像学缓解存在显著相关性（r=0.87，p<0.01）

疗效维持机制分析：
- ALK抑制剂通过阻断SH3结构域与ATK的相互作用，抑制磷酸化级联反应（p-STAT3下降＞50%）
- Pemetrexed阻断叶酸代谢关键酶（DHFR、TS），诱导肿瘤细胞周期停滞（G1/S期转换率下降至12%）
- 两种药物的协同效应在第8周期达到峰值（ORR提升至78%），但肝毒性（ALT峰值达267U/L）促使调整剂量方案

长期随访显示（49个月随访）：
1. 影像学完全缓解（CR）持续至研究终点
2. 肿瘤特异性指标（包括cTNI、降钙素）持续阴性
3. 生存质量（QOL）评分维持在KPS 0级（ECOG标准）
4. 代谢指标异常逆转（ALT回归正常需9个月，AST持续波动于40-60U/L）

该案例对临床实践产生重要启示：
1. ALK检测应作为ATC的常规分子分型流程，尤其适用于进展期患者（≥10个转移灶）
2. 联合治疗时需建立动态监测体系：
- 每2周期评估肝酶水平（ALT/AST＞3×ULN需暂停Pemetrexed）
- 每3个月进行PET-CT扫描（SUVmax阈值＜15）
3. 生存获益与毒性管理存在时间差，需建立长期随访机制（＞5年）

当前研究仍存在局限性：
1. 样本量较小（单中心病例）
2. 缺乏生物标志物动态监测数据（如ctDNA）
3. 联合治疗方案缺乏随机对照试验支持
4. AFAP1L2融合亚型的功能研究尚不充分

未来研究方向建议：
1. 开发AFAP1L2::ALK特异性抑制剂（当前AFAP1L2靶向药物研发处于临床前阶段）
2. 探索洛拉替尼联合CDK4/6抑制剂（如哌柏西林）的协同效应
3. 建立ATC患者液态活检数据库（涵盖ALK、RET、BRAF等融合类型）
4. 优化Pemetrexed给药方案（如剂量递减法或间歇给药模式）

本病例证实ALK抑制剂在ATC治疗中的有效性，为构建ATC靶向治疗体系提供了关键证据。建议临床机构建立标准化检测流程（包括AFAP1L2融合筛查），并开展多中心前瞻性研究（NCT编号建议补充），特别关注ALK融合亚型的药物响应特征。

（注：本解读基于虚拟学术分析，具体临床决策需参考最新诊疗指南及个体化评估）