《JCO Precision Oncology》：Prognostic Implications of Codon-Specific KRAS Mutations in Localized and Advanced Stages of Pancreatic Cancer
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本综述基于AACR-GENIE大样本队列，首次系统揭示KRAS不同密码子特异性突变对胰腺导管腺癌（PDAC）预后的影响呈疾病阶段依赖性：在局限期（I-III期）中，G12V突变患者生存显著优于G12D突变；而在转移期（IV期）中，G12V突变预后最差。这提示在KRAS靶向治疗（如G12C/D抑制剂）临床试验设计及疗效评估中，必须依据疾病阶段对特定突变进行分层分析，以避免结果混淆。
引言
胰腺导管腺癌（PDAC）的5年生存率仅为约10%，超过80%的患者确诊时已属晚期。KRAS基因突变是PDAC的主要致癌驱动因子，超过90%的患者存在此突变，其中绝大多数集中于第12号密码子，最常见的是G12D（约40%）、G12V（约30%）、G12R（约15%）和Q61（约6%）。然而，不同密码子特异性KRAS突变与患者预后的关联仍不明确，主要因为缺乏整合基因组图谱与丰富临床注释的大型跨疾病阶段数据集。美国癌症研究协会（AACR）的GENIE（Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange）项目提供了一个公开的多中心癌症注册数据库。本研究旨在利用GENIE联盟胰腺癌（GENIE BPC PANC）数据集，阐明密码子特异性KRAS突变在不同疾病阶段的PDAC患者中的预后意义。
材料与方法
本研究使用来自AACR GENIE生物制药联盟（BPC）的胰腺癌v1.2多机构多层数据库。经过筛选，最终纳入1032例符合条件的PDAC患者，其中949例（92%）携带KRAS突变。患者根据诊断时的分期被分为局限期（I-III期，565例）和转移期（IV期，467例）。临床数据采用PRISSMM框架进行整理。基因组数据包括39个基因的体细胞突变和拷贝数变异（CNV）信息。统计分析包括使用卡方检验或Fisher精确检验比较组间分类变量，使用Wilcoxon秩和检验比较非参数连续变量。采用Kaplan-Meier法估计生存概率，并使用log-rank检验比较生存差异。总体生存期（OS）定义为从初次诊断到死亡日期或末次随访的时间。使用Cox比例风险模型评估预后因素，并控制临床特征后估计密码子特异性KRAS突变的危险比（HR）。
结果
患者特征与基因组格局
在1032例患者中，KRAS突变最常见的是G12D（390例，37.8%），其次是G12V（305例，29.6%）和G12R（149例，14.4%）。除KRAS外，最常见的变异基因是TP53（759例，73.5%）、CDKN2A（402例，39%）和SMAD4（379例，36.7%）。在KRAS突变肿瘤中，这些肿瘤抑制基因的共发变异频率更高，但在不同的密码子特异性KRAS突变组之间，这些共发变异的频率没有显著差异。
密码子特异性KRAS突变与总生存期的关联
当不按疾病阶段分层时，不同密码子特异性KRAS突变之间的OS无统计学显著差异。然而，按诊断时分期分析时，发现了阶段依赖性的预后差异。
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局限期疾病（I-III期）：携带G12V突变的患者，其OS显著长于携带G12D突变的患者（中位OS：37.3个月 vs 27个月；HR， 0.69 [95% CI， 0.55至0.87]；P= .03）。这种生存差异无法用TP53、CDKN2A和SMAD4共发变异频率的差异来解释。
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转移期疾病（IV期）：携带G12V突变的患者，其OS短于携带G12D（中位OS：10.6个月 vs 12.6个月；HR， 1.37 [95% CI， 1.07至1.75]；P= .04）和G12R突变的患者（中位OS：10.6个月 vs 15.5个月；HR， 1.54 [95% CI， 1.13至2.10]；P= .04）。同样，共发肿瘤抑制基因变异在各突变组间无显著差异。
G12V突变对生存影响的矛盾性及其与基因组改变的关系
G12V突变在局限期和转移期疾病中表现出相反的预后影响。单变量和多变量Cox回归分析证实，在调整了年龄、性别、种族、治疗中心、转移模式、治疗方案以及TP53、CDKN2A和SMAD4变异后，这种矛盾关联仍然独立存在。
为了探究这一矛盾现象，研究者分析了35个非驱动基因的基因组改变（CNV或突变）频率。有趣的是，在G12V突变患者中，诊断为I-III期患者的非驱动基因改变频率显著低于诊断为IV期的患者。相反，在G12D突变患者中，I-III期与IV期患者的非驱动基因改变频率没有显著差异。综合分析表明，G12V突变患者中，诊断为局限期疾病者的总体基因组改变最少，而诊断为晚期疾病者的总体基因组改变最多（P< .001）。
其他基因组预测因子
在多变量分析中，对于诊断为I-III期的患者，KRAS G12D、G12V和CDKN2A变异是OS的显著预测因子。其中，G12D和CDKN2A变异与较差的OS相关，而G12V则提示更有利的预后。对于诊断为IV期的患者，KRAS G12V以及TP53和CDKN2A变异均与更差的生存结局显著相关。
讨论
本研究首次在大规模多中心队列中明确揭示了KRAS G12V突变对PDAC预后的影响具有疾病阶段依赖性：在局限期是保护因素，在转移期则是不良预后因素。这种矛盾现象不能由常见肿瘤抑制基因（TP53、CDKN2A、SMAD4）的共发变异、转移模式或治疗方案差异来解释，但可能与晚期G12V突变肿瘤中积累的更多非驱动基因基因组改变有关。这一发现与部分前期研究一致，并可能解释了以往因研究队列异质性和缺乏阶段分层而产生的争议结论。
每种KRAS突变都具有独特的生化特性，可能通过不同的机制影响肿瘤发生和进展。随着靶向KRAS不同突变亚型（如G12C抑制剂、G12D抑制剂、泛KRAS抑制剂）的疗法不断涌现并进入临床，在临床试验设计和疗效评估中，必须充分考虑特定KRAS密码子变异在不同疾病阶段可能具有的截然不同的预后意义，以避免其对治疗效果的评估造成混淆，从而实现更精准的患者分层和结果解读。
本研究的优势在于利用了来自多个机构的大型患者队列，并全面分析了所有疾病阶段的多样化临床变量。局限性在于其为回顾性研究，且治疗数据存在异质性。尽管如此，这项研究代表了迄今为止在利用丰富临床注释评估PDAC各阶段密码子特异性KRAS突变预后价值方面最大规模的努力。
