《JCO Precision Oncology》：Real-World Genomic Landscape of Korean Gastric Cancer: Integrating Biomarker Associations and Clinical Outcomes in Metastatic Gastric Cancer
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这篇综述通过对1283例韩国晚期胃癌患者的临床测序与真实世界数据进行分析，系统描绘了韩国人群的基因组特征，揭示了TP53、ARID1A等高频突变基因及其与EBV、HER2、PD-L1等生物标志物的关联，并验证了高肿瘤突变负荷（TMB）患者从纳武利尤单抗联合化疗中获益更佳，为胃癌精准治疗提供了重要的基因组学依据。
研究背景
胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，在东亚地区发病率和死亡率居高不下。尽管手术和系统治疗有所进展，但晚期疾病的结局仍不理想，常规化疗下的中位总生存期很少超过1年。这些局限性促使肿瘤学领域转向分子定义的亚型和生物标志物驱动的治疗策略，以提高治疗精准性。传统的组织学分类（如Lauren或WHO分型）已不足以反映胃癌的生物学异质性。癌症基因组图谱（TCGA）和亚洲癌症研究组织（ACRG）的基因组分析工作极大地增进了对该疾病分子层面的理解，并提出了不同的分子亚型。与此同时，以CheckMate 649为代表的关键III期试验，确立了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃食管腺癌一线治疗中的地位，而PD-L1表达、微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）已成为预测免疫治疗疗效的重要生物标志物。真实世界数据（RWD）作为临床试验不可或缺的补充，能够捕获前瞻性研究中常被排除的异质性患者群体，并在常规临床条件下验证试验结果。
本研究旨在利用三星医疗中心的单中心RWD，整合靶向测序结果与详细的临床和生物标志物数据，描绘韩国胃癌的基因组景观，探索致癌改变在生物标志物定义亚组中的富集情况，分析人口统计学关联，评估PD-L1和TMB在识别一线纳武利尤单抗联合化疗优势人群中的联合预测价值，并识别不同治疗背景下的预后性改变。
研究方法
本研究获得了三星医疗中心机构审查委员会的批准，所有患者在入组和样本采集前均提供了书面知情同意。研究纳入了2017年1月至2025年8月期间在三星医疗中心接受仅肿瘤靶向测序作为临床实践一部分并接受姑息治疗的1283名胃癌患者。使用的两个靶向测序面板均包含超过500个基因。主要分析了基因组改变与生物标志物、人口统计学及治疗结局之间的关联。
研究结果
研究流程与治疗分布
队列的中位年龄为61岁（四分位距，52-68岁），男性占64.46%（n = 827）。在可获得检测结果的患者中，具有治疗意义的生物标志物流行率为：EBV阳性4%，MSI-H 4.13%，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性9.04%，PD-L1阳性75.62%，CLDN18.2阳性39.25%。患者接受了中位两线的治疗。在一线治疗中，卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）或输注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）（40.86%）最为常见，其次是纳武利尤单抗联合CAPOX或FOLFOX（26.47%）。转移性胃癌患者的中位总生存期为16.73个月。
韩国IV期胃癌的突变图谱
最常见的突变基因是TP53（51.91%）、ARID1A（19.02%）、ERBB2（12%）、KRAS（10.29%）和PIK3CA（9.12%）。ERBB2扩增、FGFR2扩增/融合和MET扩增/融合的发生率分别为8.26%、5.14%和3.51%。
分析显示，不同生物标志物定义的亚组具有独特的基因组特征：
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HER2阳性肿瘤的特征是ERBB2、CCNE1和MYC的共同扩增。
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EBV阳性肿瘤表现出BCOR、PIK3CA和ARID1A改变的富集，而TP53突变减少，这与TCGA的分析结果一致。
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PD-L1阳性与KRAS和CDKN2A改变相关。
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在CLDN18.2阳性肿瘤中，MET和ARID1A更为普遍，而MYC在CLDN18.2阴性肿瘤中富集。
在人口统计学变量方面，CDH1改变与年轻（45岁以下）和女性显著相关，而APC和CCNE1改变在年长男性患者中更常见。
一线纳武利尤单抗联合化疗的生物标志物分析
在一线接受纳武利尤单抗联合化疗的患者（n = 269）中，分析了几种免疫检查点抑制剂（ICI）疗效预测标志物的作用：
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MSI-H肿瘤患者比微卫星稳定（MSS）肿瘤患者有更长的总生存期。
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使用FDA批准的10 mut/Mb作为界值，高TMB（TMB-H）患者比低TMB（TMB-L）患者有更好的总生存期。
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PD-L1阳性患者的生存期有改善趋势。
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当结合TMB和PD-L1状态评估时，TMB-H且PD-L1双阳性的患者，其总生存期显著长于单阳性或双阴性组。
TMB对纳武利尤单抗联合化疗相较于单纯化疗获益程度的影响
分析证实，与单纯化疗相比，一线纳武利尤单抗联合化疗带来了明确的生存获益。当按TMB分层时，TMB-H肿瘤患者的生存优势比TMB-L患者更为明显。即使在MSS肿瘤患者中，这种获益依然存在，并且在MSS/TMB-H和MSS/TMB-L亚组中均观察到有利结局。
鉴于当前FDA批准的≥10 mut/Mb的TMB界值可能过于宽泛，研究进一步在MSS肿瘤患者中，探讨了TMB水平与纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗的生存获益之间的关系。结果显示，随着TMB界值的提高（从5 mut/Mb开始逐步增加），纳武利尤单抗联合化疗的生存获益呈现单调增加的趋势。当界值提高到12时，获益趋势变得尤为明显，在TMB≥12的纳武利尤单抗联合化疗组中未观察到死亡事件。这表明TMB水平更高的患者从纳武利尤单抗联合化疗中获得了更大的临床获益。
不同治疗背景下基因特异性改变与总生存期的关联
为了探索致癌改变在不同治疗背景下的预后相关性，研究评估了三种最常见治疗方案中，复发改变基因与总生存期的关联：
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一线CAPOX或FOLFOX化疗组：MET和FGFR2改变与不良生存结局相关，而PIK3CA突变与更长的生存期相关。
- 2.
一线纳武利尤单抗联合化疗组：MET改变与总生存期缩短相关。
- 3.
二线雷莫西尤单抗联合紫杉醇组：MET和FGFR2改变是不良预后标志物，与一线化疗组的发现类似。
讨论
本研究提供了东亚人群最大规模的转移性胃癌真实世界基因组分析之一。研究识别了与HER2、EBV、PD-L1和CLDN18.2状态相关的多个基因，揭示了生物标志物定义亚组独特的分子特征。CDH1改变在年轻女性患者中的显著富集，其人口统计学模式与遗传性弥漫性胃癌（HDGC）的已知流行病学特征高度吻合，提示了在东亚高发人群中进行CDH1筛查的临床意义。
研究证实了高TMB患者从一线纳武利尤单抗联合化疗中获得的临床获益。数据表明，对于接受化免联合治疗的患者，可能需要比当前FDA批准的≥10 mut/Mb更高的界值来识别获益显著的人群。这引发了对TMB评估和解释的三个重要关切：需要根据人群结构进行血统驱动的重新校准；靶向测序面板和生物信息学流程的技术变异性可能引入巨大误差；当前的界值可能过于宽泛，需要进一步细化。
此外，几种基因组改变表现出治疗背景依赖性的预后效应：PIK3CA改变在一线化疗环境下与良好结局相关，而MET和FGFR2改变在多种治疗背景下与不良生存相关。这些发现为未来临床试验中联合疗法的开发和精细的患者分层策略提供了依据。
本研究也存在一些局限性，包括使用两种不同的靶向测序面板可能引入偏倚；靶向测序捕获的基因组区域有限，限制了大规模基因组事件的评估；以及在仅肿瘤测序工作流程中，由于东亚人群参考资源不足，可能无法完全过滤掉胚系变异。
总之，这项大规模韩国胃癌真实世界队列研究，描绘了生物标志物定义亚组和人口统计学分层的基因组景观，证实了高突变负荷与一线纳武利尤单抗联合化疗的更大获益相关，并发现了跨治疗背景具有预后效应的基因组改变。这些发现支持基于风险的筛查和生物标志物引导的治疗选择，以推动胃癌的精准肿瘤学发展。
