《Biomaterials》：Dual-drug releasing PEG-PLA hydrogels with tunable degradation for sustained local analgesia and anti-inflammatory therapy in a rat fracture/osteotomy model
编辑推荐：
术后骨内固定疼痛管理的水凝胶递送系统研究显示，双药物缓释体系（布比卡因+双氯芬酸）在 rats 胫骨骨折/截骨固定模型中显著改善功能恢复（80%对称负重恢复），抑制炎症（α2M下降，MMP-9活性降低），且未影响骨愈合。该水凝胶通过微波辅助快速聚合实现精准控释，为减少阿片类药物使用提供了新方案。
范英芳|阿西克·梅赫梅特|余俊|汤姆森·安德鲁|麦肯妮·玛德琳|莱卡拉·萨尚克|藤野圭太|穆拉托格鲁·奥尔洪|柯林斯·杰米|兰多夫·马克·A.|奥拉尔·埃布鲁
美国马萨诸塞州波士顿麻省总医院哈里斯骨科实验室，邮编02114
摘要
有效的术后疼痛管理仍然是骨科手术中的一个重要临床挑战，需要寻找替代全身性阿片类药物给药的方法。本研究探讨了一种原位可聚合的水凝胶系统，该系统能够在胫骨骨折/截骨术及钢板固定的大鼠模型中同时局部释放镇痛剂布比卡因和非甾体抗炎药（NSAID）酮咯酸。研究人员合成了两种水凝胶配方：缓慢降解型（MAPLAPEG）和快速降解型（MAPGAPEG），并对其进行了表征。通过静态负重测试、步态分析和机械敏感性测试（冯弗雷测试）评估了功能恢复情况。通过测量血清α2-巨球蛋白（α2M）水平和局部基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性，以及进行组织学和免疫荧光分析来评估局部炎症情况。结果显示，在术后第42天，MAPGAPEG治疗组的后肢对称负重能力相比对照组提高了约80%（p < 0.05）。在术后第3天，MAPGAPEG治疗组的足趾展开范围也相比对照组恢复正常约80%。观察到的炎症反应较轻，且对骨骼愈合没有负面影响。这种双药载入的水凝胶系统为骨科术后疼痛管理提供了一种有前景的策略，有可能减少对全身性阿片类药物的依赖，并促进患者康复。
引言
术后疼痛是骨科手术后恢复的重要障碍，限制了患者的早期活动并影响功能恢复1,2。创伤性骨折和矫正性骨科手术后的术后疼痛较为常见且通常较为严重，超过60%的患者在骨折固定、截骨或关节重建后报告有中度至重度的疼痛，这常常限制了早期活动和功能恢复1,2,3。尽管全身性阿片类药物被广泛使用，但它们仍主导着围手术期疼痛管理，使患者面临呼吸抑制、恶心、便秘和成瘾等风险4,5。阿片类药物危机进一步凸显了迫切需要更安全、更有效的局部疼痛控制策略。
目前标准的术后疼痛管理依赖于多模式全身镇痛，包括阿片类药物、NSAIDs和对乙酰氨基酚等辅助药物，有时还会结合区域麻醉，但这些方法存在作用时间短、全身不良反应以及与阿片类药物相关的风险4,5,6。关节内和关节周围的局部麻醉剂（如布比卡因或罗哌卡因）注射可以提供临时缓解[7]，但由于其快速清除，需要使用肾上腺素、可乐定或输液泵等辅助手段来延长效果[6]。虽然像Exparel?（脂质体布比卡因）、Zilretta?（曲安奈德微球）和ZYNRELEF?（布比卡因和美洛昔康）这样的商业缓释制剂显示出临床应用价值，但由于释放时间短、成本高或技术挑战等原因，其在关节置换术和骨折固定中的广泛应用受到限制8,9,10,11。虽然这些进展为局部给药装置的发展带来了希望，但对于创伤性骨折和矫正性骨科手术来说，能够实现更灵活的剂量控制和释放时间的方法可能会更加有益。因此，开发出能够实现可控且持久镇痛效果的多功能生物材料平台具有很高的转化应用价值。
水凝胶是一类特别有前景的局部治疗材料[12]。它们具有可调的化学性质、可注射性，并且可以通过多种刺激原位聚合，从而能够很好地整合到外科手术流程中13,14。其中，可生物降解的聚乙二醇-聚乳酸（PEG–PLA）系统为调节降解和释放动力学提供了灵活的框架14,15。先前的研究表明，PEG–PLA共聚物可以持续释放多种治疗药物，其动力学可以通过调整疏水/亲水平衡和交联密度来调节。然而，尽管有多模式镇痛能够改善疼痛控制并减少阿片类药物需求的证据16,17,18,19,20,21,22，但目前很少有水凝胶系统被优化用于同时释放局部麻醉剂和抗炎药物。
在我们之前的工作中，我们展示了使用定制合成的短链甲基化PEG-PLA大分子成功结合并释放布比卡因盐酸盐和酮咯酸氨甲酯。选择布比卡因是因为其在骨科手术中的广泛应用、高麻醉效力以及比其他长效局部麻醉剂（如罗哌卡因）更长的局部镇痛持续时间[23]。酮咯酸因其强大的注射用镇痛效果和在骨科疼痛管理中的成熟应用而被选中[24]。这种布比卡因-酮咯酸组合非常适合用于骨科创伤和骨折固定的局部、持续的多模式镇痛。该凝胶系统的两个关键特点是：（1）由于大分子在室温下呈液态，因此易于与药物混合和原位应用；（2）采用快速微波辅助的方法，制造过程简便[25]。在本研究中，我们旨在修改这种原位可聚合凝胶平台中布比卡因和酮咯酸的释放速率，并在相关的临床前模型中验证其效果。我们假设这种双药水凝胶系统能够提供持续的镇痛效果，减轻局部炎症，并促进功能恢复，为基于全身性阿片类药物的疼痛管理提供一种临床相关的替代方案。
部分内容摘要
MAPLAPEG和MAPGAPEG大分子的微波合成
聚乙二醇（Mn 400，PEG 400）、1,4-二氧环己烷-2,5-二酮（Glycolide）、3,6-二甲基-1,4-二氧环己烷-2,5-二酮（乳酸酯）、甲基丙烯酸酐（MAAn）、二乙基己酸亚锡（Stannous Octoate）和4-甲氧基苯酚（mequinol）均从Sigma-Aldrich购买。酮咯酸氨甲酯和布比卡因盐酸盐从TCI America购买。所有用于液相色谱的溶剂均为LCMS级。对于MAPLAPEG的合成，称量了3克PEG400和4.32克乳酸酯
通过NMR验证化学结构
在补充图1中，可以看到MAPLAPEG的NMR分析结果，PEG与乳酸之间的化学键形成位于δ=4.13（峰D）。PEG的分子量（Mn）为400 g·mol?1，由8.2至9.1个重复单元（–O–CH2–CH2）组成，其峰位于δ=3.49（峰E）。乳酸单元的甲基信号位于δ=1.42（峰G），氢信号位于δ=5.03（峰C）。甲基丙烯酸端的亚甲基位于δ=6.03和δ=5.49（峰A和B）
讨论
近期人们对长效或缓释型局部治疗药物的开发表现出浓厚兴趣，因为这有望降低全身性阿片类药物的浓度和副作用，同时增加损伤部位的局部药物浓度。这种策略的潜力基于这样的假设：局部增加的药物浓度将提高治疗效果。然而，目前可用的选择仍然有限，目前的标准仍然是单次给药
结论
总之，我们的研究提出了一种新型的原位可聚合水凝胶系统，能够实现双药释放，在骨科疼痛管理中表现出良好的疗效和安全性。在研究的两种凝胶中，快速降解的MAPGAPEG配方始终显示出更早和更显著的疼痛相关功能缺陷缓解效果，包括机械敏感性、静态负重能力、足趾展开范围和步态参数的恢复正常，这表明其降解过程有助于改善疼痛控制
CRediT作者贡献声明
玛德琳·麦肯妮：数据可视化、研究、数据分析。余俊：研究、数据分析。安德鲁·汤姆森：研究、数据分析。范英芳：撰写——审稿与编辑、数据可视化、验证、方法学研究、数据分析、概念化。阿西克·梅赫梅特：数据可视化、验证、方法学研究、数据分析。马克·A·兰多夫：资源协调、方法学研究。埃布鲁·奥拉尔：撰写——审稿利益冲突声明
O.K.M.披露的利益相关方包括：Corin、Mako、Iconacy、Renovis、Arthrex、ConforMIS、Meril Healthcare、Exactech、Cambridge Polymer Group；Cambridge Polymer Group、Orthopedic Technology Group、Alchimist的权益/股份。E.O.披露的利益相关方包括：Corin、Iconacy、Renovis、Arthrex、ConforMIS、Meril Healthcare、Exactech；WL Gore & Assoc的付费顾问；JBMR编辑委员会成员；SFB、ISTA委员会成员。这些披露与本研究无直接冲突。
数据可用性声明
本研究生成或分析的所有数据均包含在本文及其补充信息文件中。
利益冲突声明
O.K.M.披露的利益相关方包括：Corin、Mako、Iconacy、Renovis、Arthrex、ConforMIS、Meril Healthcare、Exactech、Cambridge Polymer Group；Cambridge Polymer Group、Orthopedic Technology Group、Alchimist的权益/股份。E.O.披露的利益相关方包括：Corin、Iconacy、Renovis、Arthrex、ConforMIS、Meril Healthcare、Exactech；WL Gore & Assoc的付费顾问；JBMR编辑委员会成员；SFB、ISTA委员会成员。这些披露与本研究无直接冲突。
致谢
本工作部分得到了国防部助理部长办公室卫生事务办公室的支持，通过W81XWH-17-1-0614号奖项的同行评审医学研究计划以及Harris-Muratoglu基金的支持。我们感谢Wellman中心光病理学核心实验室进行免疫荧光实验，以及骨骼研究中心（CSR）提供的H&E染色服务。CSR得到了NIH（NIH P30 AR075042）的资助。
