丘脑下核中同步振荡神经元的活动模式是帕金森病不同运动亚型的特征

《Brain Research》：Patterns of subthalamic synchronized oscillatory neurons are characteristics of motor subtypes of Parkinson’s disease

帕金森病（PD）亚型与基底节振荡神经元同步性关联研究，通过STN深部脑刺激手术中的微电极记录和肌电图分析，发现β频率（8-35Hz）和震颤频率（4-6Hz）同步振荡神经元分别与PIGD和TD亚型相关，其中13-20Hz低频β振荡与僵硬/运动迟缓相关性最强，且同步神经元多位于STN背侧部，为电极植入提供定位依据。

　　

冯环环|庄平|张玉清|李建宇|郭松|李继平|胡永申|马克·哈莱特|李永杰

中国北京首都医科大学宣武医院功能神经外科

摘要

目的

帕金森病（PD）亚型的病理机制尚不清楚。本研究旨在探讨丘脑下核（subthalamic nucleus, STN）中同步振荡的神经元是否与PD的运动症状有关。

方法

研究纳入了30名接受STN深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）的患者，他们被分为震颤为主型（tremor dominant, TD, n = 8）、类型不确定型（indeterminate type, IT, n = 9）和姿势不稳及步态障碍型（postural instability and gait disorder, PIGD, n = 13）三组。记录了STN的微电极信号和肌电图（electromyogram, EMG），提取了神经元背景活动，并进行了频谱分析和相干性分析以及相关性分析，同时记录了振荡神经元的位置。

结果

在所有振荡神经元中，95.0%的β频率振荡神经元和83.3%的震颤频率振荡神经元与其背景活动具有相干性。在76个同步的β频率振荡神经元中，13.2%与PIGD组的肢体僵硬相关；而在30个同步的震颤频率振荡神经元中，20%与TD组的震颤相关。震颤频率和β频率振荡神经元分别与震颤（r = 0.80 [95% CI 0.23, 0.98], P < 0.02）和僵硬/运动迟缓（r = 0.81 [95% CI 0.47, 0.94], P < 0.0008）的亚评分相关。所有三个β频率振荡神经元亚带都与僵硬/运动迟缓亚评分相关，其中13–20 Hz亚带的相关性最强（r = 0.64 [95% CI 0.38, 0.81], P < 0.0002）。大多数同步振荡神经元位于STN的背侧。

结论

同步的震颤频率和β频率振荡神经元似乎分别与PD的TD和PIGD亚型相关。13–20 Hz的低β频率振荡神经元与僵硬/运动迟缓更为相关。STN背侧的同步振荡神经元支持了可以利用这些神经元来指导电极最佳放置的观点。

引言

帕金森病（PD）是一种复杂的、与年龄相关的神经退行性疾病。PD的临床表现具有高度异质性，因此提出了不同的亚型。根据运动症状和体征，最常见的亚型是震颤为主型（TD）和姿势不稳及步态障碍型（PIGD）（Thenganatt和Jankovic, 2014），每种亚型都有不同的表现、临床进程、进展速度和预后（Zaidel等人, 2009; Eggers等人, 2012; Nutt, 2016）。TD亚型的疾病进展较慢，认知衰退较轻，接受深部脑刺激后的预后较好（Tolosa等人, 2021）。相比之下，PIGD亚型与运动功能更快衰退、疾病进展更快以及痴呆风险增加和预后较差相关（Alves等人, 2006; Zaidel等人, 2009; van der Heeden等人, 2016; Nutt, 2016）。PD的运动亚型可能不稳定，并且随着疾病进展而发生变化（von Coelln等人, 2021; Urso等人, 2022）。一项使用大型纵向PD数据库的多算法研究显示，对于所有三种算法，在疾病持续五年间隔的横断面分析中，TD的患病率显著下降，而PIGD亚型相应增加。此外，对178名患者的纵向分析表明，基线时为TD亚型的患者中有三分之一在六年的随访期间仍保持TD亚型，大多数TD亚型患者转化为其他运动亚型，包括15%的IT亚型和50%的PIGD亚型（von Coelln等人, 2021）。用于帕金森病亚型分类的方法包括对临床特征的实证评估或聚类分析以及皮层连接性分析（Fereshtehnejad等人, 2017; Zhou等人, 2022; Xing等人, 2024），考虑了发病年龄、临床表现、进展速度、遗传因素和治疗反应。然而，这些亚型的病理生理机制仍不清楚。

基底节中的病理振荡和同步性被认为有助于帕金森病的运动症状（Brown, 2003, 2007; Oswal等人, 2013; Chen等人, 2007），但其临床相关性尚未完全明确。一些研究表明振荡与神经元具有相干性（Raz等人, 2000, 2001），局部场电位（LFP）与单个神经元也有关联（Goldberg等人, 2004; Weinberger等人, 2006; Alavi等人, 2013），而其他研究则认为这些表现是独立的（Heimer等人, 2002）。一项研究（Moran等人, 2008）表明β频率和震颤频率振荡神经元与其局部背景振荡同步，支持了STN中同步性与振荡之间的联系。然而，同步振荡神经元是否与PD患者的临床运动症状相关尚不清楚。我们提出STN中不同模式的同步振荡神经元可能与PD的不同运动亚型相关。

帕金森病的深部脑刺激（DBS）为获取人类基底节的神经元活动提供了独特的机会。在将刺激电极植入STN的过程中，可以记录神经元活动。这些研究表明，4–6 Hz的震颤频率振荡神经元通常与特定肢体的震颤相关（Moran等人, 2008; Hutchison等人, 1998; Guo等人, 2013），而8–35 Hz的β频率振荡神经元通常与运动不能/运动迟缓相关（Kuhn等人, 2009; Feng等人, 2016）。此外，震颤频率和β频率振荡神经元主要位于STN的背外侧（Zaidel等人, 2010; Guo等人, 2013; Horn等人, 2017）。STN背侧的不同神经元活动模式与运动皮层区域的活性一致，表明该区域最有可能预测临床结果并区分PIGD和TD亚型（Marsden等人, 2001; Yokoyama等人, 2006; Neumann等人, 2016）。STN背侧振荡神经元也与帕金森病症状有关（Guo等人, 2013; Lopez-Azcarate等人, 2010）。然而，这些研究并未证明不同模式的同步振荡活动是否与帕金森病的不同运动亚型相关。因此，我们利用STN在PD患者手术治疗中的微电极定位技术，同时进行了微电极和肌电图（EMG）记录，以探讨STN中的振荡活动与这些患者的肢体EMG活动之间的关系。我们使用神经元背景振荡作为同步性的标志，来检验STN背侧的同步振荡神经元是否与PD的不同运动亚型相关。

患者信息

研究纳入了30名（13名男性，17名女性）接受双侧或单侧STN DBS治疗的PD患者。他们的平均年龄为60.4 ± 7.3岁，平均病程为8.2 ± 3.9年。诊断依据是运动障碍学会的帕金森病临床诊断标准以及病史和临床特征。通过MRI检查排除了其他神经系统疾病，如皮质下病变、严重萎缩和白质脑病。

STN的神经生理学映射

从47个STN收集了神经元活动数据。STN的平均长度为5.5 ± 0.9毫米（范围3.8–7.0毫米）。在本研究中，我们使用5.5毫米的中位长度作为STN的长度（即STN的入口和出口）。STN的背侧部分定义为STN背侧边缘和腹侧边缘之间的中点（Guo等人, 2013）。

三种亚型中振荡神经元模式的特征

共识别出318个神经元放电序列。频谱分析显示，其中25.2%（n = 80）为β频率振荡神经元

讨论

在植入DBS电极的患者中，我们探讨了STN中不同模式的同步振荡神经元是否与PD的不同运动症状相关的问题。尽管我们的样本量相对较小（PIGD: n = 13, TD: n = 8, IT: n = 9），但我们发现一些同步的β频率和震颤频率振荡神经元不仅与其背景活动相干，还与PIGD组的肢体僵硬相关（13.2%, n = 10）

作者贡献声明

冯环环：撰写初稿、可视化、软件使用、方法学设计、数据分析、数据管理。庄平：撰写与编辑、撰写初稿、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目协调、方法学设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念构思。张玉清：资源管理、方法学设计、数据分析。李建宇：验证、软件使用、方法学设计、数据分析。

伦理批准和参与同意

本研究获得了首都医科大学宣武医院当地伦理委员会的批准（CRA (2022) 047），符合赫尔辛基宣言。所有患者均签署了STN DBS手术的书面知情同意书。

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金（81371256, 81171061, 81361128012）和中国国家重点研发计划（No.2021YFC2501200）的支持。哈莱特博士还得到了美国国立卫生研究院国家神经疾病与中风研究所的内部项目支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。