《Clinical Biochemistry》：TUG1 and miR-145 as potential biomarkers associating hypothyroidism to cardiovascular risk
编辑推荐：
lncRNA TUG1和miR-145在甲状腺功能减退及其心血管并发症中的关联研究显示，TUG1在OHT和SHT患者中显著升高，与TC、LDL升高及内皮功能障碍正相关，与HDL负相关；miR-145在OHT患者中下调，与TC、LDL负相关，与HDL正相关，且与TUG1负相关。结论指出TUG1可作为诊断标志物，miR-145作为预后指标，二者通过脂质代谢和内皮功能影响心血管疾病进展。
Tarek K. Motawi | Olfat G. Shaker | Haidy Saied | Noha H. Sayed
开罗大学药学院生物化学系，埃及开罗
摘要
目的
基于RNA的表观遗传修饰及其与慢性疾病的关系已得到广泛研究。本研究旨在探讨长链非编码RNA（lncRNA）TUG1和microRNA 145（miR-145）在甲状腺功能减退症的病理生理学及进展中的作用，以及它们对后续心血管疾病的影响。
设计与方法
对3组受试者进行了TUG1和miR-145的血清水平检测：40名明确诊断为甲状腺功能减退症（OHT）的患者、40名亚临床甲状腺功能减退症（SHT）患者以及45名健康对照组。所有受试者均接受了详细的病史询问和临床检查。通过测量肱动脉的血流介导的血管舒张反应来评估内皮功能。同时检测了血清中的T4、TSH、TG、TC、HDL、LDL、HbA1c、葡萄糖和胰岛素水平。
结果
与健康对照组相比，OHT和SHT患者的TUG1水平显著升高。TUG1与TC、LDL水平及内皮功能障碍呈正相关，而与HDL呈负相关。miR-145在OHT患者中的表达水平低于对照组和SHT患者，其与TC、LDL及内皮功能障碍呈显著负相关，与HDL呈显著正相关。TUG1与miR-145之间存在显著负相关。
结论
TUG1可作为区分甲状腺功能减退症患者的有力诊断工具，而miR-145可作为亚临床患者病情进展的独立预测指标。TUG1/miR-145的相互作用可能通过影响患者的脂质谱和内皮完整性，进而影响甲状腺功能减退症的进展及心血管疾病的发病率。它们可能是甲状腺功能减退症病理生理学的潜在生物标志物和预测因子。
引言
甲状腺功能减退症（HT）是一种与甲状腺激素（THs，即甲状腺素T4和三碘甲状腺原氨酸T3）缺乏相关的慢性疾病[1]。在99%以上的病例中，HT由原发性甲状腺功能减退症引起，即甲状腺无法产生足够的THs[2]。其他原因包括垂体分泌的TSH不足导致的继发性甲状腺功能减退症、促甲状腺激素释放激素缺乏引起的三发性甲状腺功能减退症，以及外周（甲状腺以外的）甲状腺功能减退症[3]。全球HT的患病率约为5%，另有约5%的患者未被诊断出甲状腺功能异常[4]。
HT的病理生理学与多种并发症的发展有关，涉及身体的大多数器官。它会导致不孕[5]，并可能引发痴呆症以及神经感觉、肌肉骨骼和胃肠道症状[1]。最近的研究表明，循环和心脏中的THs水平降低是急性及慢性心脏病预后不良的独立因素，并被认为在病理性的心脏重塑和心力衰竭的发展中起关键作用[6][7]。值得注意的是，THs通过多种机制影响心脏，包括调节脂质代谢；THs缺乏可导致继发性血脂异常，这是动脉粥样硬化和心血管疾病（CVDs）的主要诱因[8]。因此，早期筛查HT并研究其代谢后果的机制具有重要意义。
HT有一种亚临床（SHT）的早期轻微形式，其特征是TSH水平升高而THs浓度正常[9]。这种情况在老年人中较为常见[10]。值得注意的是，SHT会不良影响脂质代谢，从而可能引发动脉粥样硬化和CVDs[11]。
越来越多的证据表明，对TH敏感的表观遗传机制是驱动心脏重塑的细胞表型变化的主要因素[12][13]。此外，在CVD背景下维持TH的稳态已被证明可以通过多种方式发挥心脏保护作用[14][15][16]。
几种长链非编码RNA（lncRNAs）的异常表达已被证实与CVDs的进展有关，这些非肽/非蛋白质编码RNA的长度超过200个核苷酸，它们通过调节脂质代谢参与CVDs的发展[17][18]。lncRNA Taurine Upregulated Gene 1（TUG1）与CVDs的病理过程相关，尤其是通过影响动脉平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移[19][20]。TUG1的上调会导致动脉壁上的斑块沉积，加重动脉粥样硬化的情况[21]。有趣的是，T3可通过特异性转录因子SP1下调TUG1的表达[22]。因此，甲状腺功能减退症与动脉粥样硬化性CVDs之间的关联至少部分可归因于TUG1的上调。
另一方面，microRNAs（miRNAs）是含有约22个核苷酸的小型单链非编码RNA分子，它们在RNA沉默和基因表达的转录后调控中起作用。其中研究最广泛的miRNA之一是miRNA 145（miR-145），据报道它与CVDs（包括动脉粥样硬化、肺动脉高压和冠状动脉疾病）密切相关[23]。miR-145被认为具有心脏保护作用，因为它能通过抑制线粒体凋亡途径来减轻心肌细胞中的氧化应激诱导的凋亡[24]。
lncRNAs与miRNAs之间的相互作用已被广泛研究。作为内源性RNA，lncRNAs会与编码基因的RNA竞争结合miRNA，从而影响后者的功能，这种现象称为内源性竞争RNA（ecRNA）[25]。生物信息学分析表明，TUG1可以通过互补碱基配对机制抑制miR-145的活性[26]。因此，TUG1的过表达可能通过抑制miR-145来加重缺氧和心肌细胞损伤[26]。
本研究旨在探讨lncRNA TUG1和miR-145与HT进展之间的关联，并探索THs/TUG1/miR-145/lipoprotein轴在HT病理生理学中的作用及其对心血管系统的破坏性影响。
研究对象
共有125名受试者参与了这项病例对照研究。他们分别来自Kasr El-Aini医院的内科部门，被分为两组：80名新诊断且未经治疗的亚临床甲状腺功能减退症患者（SHT，TSH水平高于正常范围（>5.0 mIU/L）但T4水平正常）；40名明确诊断为甲状腺功能减退症（OHT）的患者（T4水平低且TSH水平高）；以及45名社会经济状况相似的健康对照组。
临床检查
收集了每位受试者的详细人口统计和医学信息，包括个人病史、年龄、性别、体重指数（BMI）和血压。同时记录了肱动脉的血流介导的血管舒张反应（FMD）。
FMD是一种无创超声技术，用于检测内皮功能障碍，是评估动脉粥样硬化性CVD病理生理学中的早期调节过程的功能性检测方法。
健康对照组和甲状腺功能减退症患者的人口统计和临床数据
健康对照组、SHT患者和OHT患者的人口统计、人体测量学和临床特征总结见表1。健康对照组的年龄范围为23至39岁（平均±标准差=31.3±7.7岁），SHT患者的年龄范围为24至44岁（平均±标准差=33.8±9.6岁），OHT患者的年龄范围为25至45岁（平均±标准差=35.2±10.1岁）。SHT患者中的男女比例为约7:1。三组之间的年龄和性别分布无显著差异。
讨论
本研究旨在通过表观遗传调控机制评估HT与动脉粥样硬化进展之间的关联，后者被认为是CVDs发展的潜在风险因素。研究结果指出，lncRNA TUG1及其靶标miR-145是关键因素，它们与患者的甲状腺和脂质谱以及CVD风险有显著关联，并显示出作为诊断和预后生物标志物的潜力。
数据可用性
本研究期间生成和/或分析的数据集可应要求向相应作者索取。
患者同意
所有参与者在入组时均签署了书面知情同意书。
作者贡献
所有作者均参与了研究的构思和设计。Olfat G. Shaker、Haidy Saied和Noha H. Sayed负责材料准备、数据收集和分析。初稿由Noha H. Sayed和Haidy Saied撰写，所有作者对稿件的各个版本进行了评论。最终稿件由所有作者共同审阅并批准。
作者贡献声明
：撰写、审阅与编辑、项目监督、方法论设计、概念构思。
：撰写、审阅与编辑、资源协调、方法论设计、实验实施、数据分析、概念构思。
：撰写初稿、软件使用、资源管理、实验实施、数据分析、概念构思。
：...
伦理批准
本研究方案已获得开罗大学药学院研究伦理委员会的批准（批准编号BCE 2986），并遵循《赫尔辛基宣言》的原则。
资金支持
作者声明在撰写本稿过程中未接受任何资金、资助或其他形式的支持。
作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
