《Clinical Biochemistry》：Outlook on ACADSB variants shaping metabolomic patterns and clinical outcomes ? experience from a Central European country
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本文针对短/支链酰基辅酶A脱氢酶缺陷症（SBCADD）临床意义与管理策略不明的现状，研究者通过对中欧国家斯洛伐克确诊的三例患者进行生化、遗传和临床纵向随访研究，系统评估了SBCADD的代谢模式、基因变异谱及临床转归。研究结果支持SBCADD主要为生化表型、临床进程多良性的观点，强调了生化、遗传与临床数据整合对精确鉴别诊断（尤其是与异戊酸血症）和避免过度干预的重要性。
当新生儿筛查（NBS）报告中出现“C5酰基肉碱升高”这个指标时，它可能指向一种需要紧急干预的严重疾病——异戊酸血症（IVA），也可能指向另一种听起来陌生、但临床意义迥异的疾病：短/支链酰基辅酶A脱氢酶缺陷症（SBCADD）。前者可能导致新生儿期危及生命的代谢危象，而后者近年来却越来越多地被发现为一种通常无症状的生化异常。这种诊断上的“迷雾”给临床医生、新生儿筛查项目和患儿家庭带来了巨大挑战：如何准确区分？确诊后应该如何管理？是采取严格的饮食控制，还是仅仅定期观察？为了回答这些问题，一项来自斯洛伐克的研究团队，在《Clinical Biochemistry》期刊上发表了一项深入的病例系列研究，为我们揭开了SBCADD这个“温和巨人”的神秘面纱。
SBCADD是一种由ACADSB基因致病性变异引起的常染色体隐性遗传代谢病，它阻断了必需氨基酸L-异亮氨酸的正常分解代谢。在过去，它被称为“2-甲基丁酰甘氨酸尿症”。随着串联质谱技术在新生儿筛查中的广泛应用，越来越多仅有生化指标异常而无临床症状的SBCADD个体被发现，这使得该病的临床意义、自然史和最佳管理策略成为代谢领域争论的焦点。本研究的核心目的，正是通过对一个中欧国家（斯洛伐克）确诊的SBCADD患者队列进行系统性的生化、遗传和临床评估，以阐明其代谢模式变异、基因型特征和长期临床结局，从而为临床决策提供来自该地区的实证依据。
研究者为开展此项研究，主要运用了以下几项关键技术方法：首先，对通过斯洛伐克国家新生儿筛查中心或临床指征发现的三例C5酰基肉碱升高患儿进行了队列研究。生化分析方面，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定干血斑中的酰基肉碱谱，并采用气相色谱-质谱联用法（GC-MS）对尿液有机酸（包括酰基甘氨酸）进行定性和定量分析。分子遗传学分析则通过Sanger测序对ACADSB基因的所有编码外显子及外显子-内含子边界进行测序，并对检测到的变异使用公共数据库和生物信息学工具进行致病性评估。临床数据则通过区域儿科随访获取。
研究结果：
3.1. 病例1
该患者通过新生儿筛查发现C5酰基肉碱和C5/C8比值升高。尽管生化指标持续异常，但患者始终无症状。尿液分析显示2-乙基-3-羟基丙酸（2Et3OHP）和2-甲基丁酰甘氨酸（2-MBG）仅轻微升高。起初因怀疑异戊酸血症（IVA）而短暂限制蛋白质和亮氨酸摄入，导致C5/C8比值正常化。分子遗传学检测最终在ACADSB基因中发现了纯合剪接供体位点致病性变异c.303 + 1G > A，确诊SBCADD。父母均为该变异的无症状杂合子携带者。患者目前9岁，无症状，对常规饮食和体育活动耐受良好。
3.2. 病例2
该患者5岁时因酰基肉碱分析发现C5升高和C5/C8比值增高而被确诊，她出生于引入LC-MS/MS新生儿筛查之前。尿液有机酸分析明确显示2-MBG和2Et3OHP升高。分子检测发现ACADSB基因存在两个致病性错义变异：c.443C > T (p.Thr148Ile) 和 c.1159G > A (p.Glu387Lys)，为复合杂合子。该患儿后来被临床评估为自闭症谱系障碍。由于家庭配合度差，缺乏详细的临床随访信息。
3.3. 病例3
该女婴通过新生儿筛查发现C5酰基肉碱持续升高，但值得注意的是，其C5/C8比值在所有检测中均保持在参考范围内。尿液分析显示2-MBG升高，2Et3OHP在生命第一年多次测量中明显升高，但后期降至正常范围，而同一份样本中2-MBG仍保持升高。鉴于SBCADD通常呈良性病程且无特异性疗法，未进行ACADSB基因检测。患者目前2岁，临床无症状，生长发育正常。
结论与讨论：
本研究通过对斯洛伐克三例SBCADD患者的长期观察，有力地支持了当前的主流观点：SBCADD在大多数情况下是一种良性的、主要表现为生化异常的表型，而非进行性疾病实体。三例患者中，两例长期无症状，一例伴有自闭症谱系障碍，但鉴于神经发育障碍的高背景患病率以及缺乏可靠的因果证据，该症状与SBCADD的直接关联尚不确定。
在生化层面，研究揭示了SBCADD标志物存在显著的个体内和个体间变异性。所有患者均出现C5酰基肉碱升高，但C5/C8比值并非总是增高（如病例3），这提示该比值作为筛查指标的敏感性可能不足。尿液生物标志物2-MBG和2Et3OHP均表现出波动性，且可能出现不一致的变化（如病例3中2-MBG持续升高而2Et3OHP已正常化），表明它们可能受不同因素调节。所有患者的游离肉碱浓度均保持在正常范围，提示继发性肉碱耗竭并非SBCADD的常见特征。
分子遗传学分析发现了三种不同的ACADSB致病性变异，包括剪接变异和错义变异，均已被文献报道。本研究未发现明确的基因型-表型相关性，临床和生化表达可能受到其他遗传或环境因素的修饰。
研究结论强调，一旦通过尿液有机酸分析和/或基因测序排除了更具临床风险的异戊酸血症（IVA），对SBCADD应采取低强度的管理策略，重点是临床随访、避免分解代谢应激和家庭教育，而非常规的饮食限制。本系列中无患者发生代谢失代偿，支持了这一管理理念。然而，由于C5酰基肉碱在新生儿筛查中不具有特异性（它同时提示IVA和SBCADD），因此对筛查阳性者进行确证性和鉴别性检测至关重要，这不仅能确保IVA患者得到及时治疗，也能避免对SBCADD患儿及其家庭造成不必要的医疗干预、饮食限制和心理焦虑。
这项研究作为来自中欧地区的首批详细报告之一，为理解SBCADD的全球流行病学、变异谱和自然史增添了重要的区域数据。它凸显了在高通量筛查时代，整合生化、遗传和临床信息对于精确解读“意外发现”、平衡过度诊断与漏诊风险的核心价值。
