《Clinica Chimica Acta》：Umbilical cord mesenchymal stem cell exosomes in breast cancer. False hope or a real solution?
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乳腺癌发病率与死亡率居女性恶性肿瘤首位，传统化疗放疗存在非特异性损伤和耐药问题。脐带间充质干细胞来源外泌体因低免疫原性、跨屏障能力和多途径调控肿瘤微环境，展现出新型靶向治疗潜力，可协同化疗药物克服耐药性。但存在制备标准化不足、外泌体功能异质性及潜在促癌效应等临床转化瓶颈。
Dana Jammoul|Toros Torossian|Mohamed Issa|May saab|Shaza Harmouch|Rami Mhanna|Kawthar K. Abla
黎巴嫩贝鲁特美国大学医学院药理学与毒理学系。
摘要
在全球范围内，乳腺癌在所有影响女性的癌症中发病率和死亡率最高。尽管过去几十年癌症治疗取得了显著进展，但患者和临床医生仍然担心传统化疗的非特异性靶向作用以及其对耐药性病例的低有效性所带来的副作用。最近，从间充质干细胞（尤其是从人类脐带血中提取的干细胞）中分离出的外泌体在治疗乳腺癌方面受到了广泛关注。这些外泌体具有高度的生物相容性、低免疫原性、能够穿越生理和解剖屏障以及天然的归巢特性，使其成为输送治疗载体的理想选择，包括传统化疗药物、微小RNA和低分子量生物活性化合物。通过同时靶向多个信号通路，它们可以抑制肿瘤生长和进展，同时帮助克服肿瘤细胞对多种传统治疗方法的耐药性。本文综述了从人类脐带组织中提取的外泌体在癌症治疗方面的现有知识和新兴前景，提出了针对乳腺癌的新治疗机会，同时也指出了其中的局限性。
引言
乳腺癌（BC）是一种发生在乳腺组织细胞中的恶性肿瘤。它是全球女性中最常见的癌症类型，也是导致癌症相关死亡的主要原因[1]。2022年报告了约230万新发乳腺癌病例，全球有67万人因此丧生[2]。此外，从总体上看，乳腺癌仍然是癌症负担的重要因素，它是2022年第二大常见诊断和第四大死亡原因[3]。尽管乳腺癌是一个严重的全球健康问题，但其负担在不同地区和国家之间的分布并不均衡[4]。例如，不丹的发病率为每10万人中有5.0例，而比利时为每10万人中有113.2例，相差23倍，这凸显了全球范围内的不平衡。同样，死亡率也相差16倍，从不丹的每10万人中有2.6例到巴巴多斯的每10万人中有42.2例不等。这种地区差异归因于年龄结构、风险因素的存在、生活方式以及医疗基础设施的标准等多种因素[5]。
尽管存在这些地理差异，乳腺癌的金标准治疗方法仍然是放疗和辅助或新辅助化疗。然而，由于治疗耐药性的出现，现有治疗方法的有效性常常受到限制，这可能导致疾病进展和复发。即使有效，这些治疗也会带来短期和长期的不良影响，包括疲劳、失眠、恶心和呕吐，以及周围神经病变、心脏毒性、肝脏和肾脏功能障碍[6]。例如，大约90%接受乳腺癌放疗的患者会出现急性皮炎[7]。此外，化疗引起的周围神经病变在治疗后仍会影响高达72.9%的乳腺癌患者，其中约31%的患者在治疗后两个月内仍会出现症状[8]。放疗和化疗药物的即时和长期不良影响通常归因于它们的非特异性靶向作用。实际上，这些治疗方法通过诱导DNA双链断裂和产生活性氧（ROS）等机制来攻击快速增殖的癌细胞，从而引发细胞应激反应和随后的组织损伤[9]。然而，这些化疗药物和放疗无法区分健康组织和癌细胞，因此会损害健康细胞。因此，开发新的治疗方法对于改善疾病预后和提高患者治疗后的生活质量至关重要。
间充质干细胞（MSCs）最初因其免疫调节和组织修复能力而受到广泛关注[10]。MSCs可以从成人和围产期组织中获取，后者通常表现出更优越的生物学特性，如更高的增殖能力和更低的免疫原性[11]。因此，脐带成为分离MSCs的关键来源。然而，关于整个MSCs的应用存在安全担忧，因为在其他临床试验中，MSCs与促进肿瘤增殖和不良效应（如血栓栓塞和纤维化）有关[12]。因此，研究方向转向了使用间充质干细胞衍生的外泌体作为乳腺癌的治疗剂[13]。这些纳米级囊泡携带复杂的蛋白质、脂质和核酸货物，可以介导细胞间通讯并影响肿瘤微环境，从而避免整个细胞疗法的相关风险。重要的是，临床前证据表明，MSCs衍生的外泌体可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）来抑制乳腺癌模型中的血管生成和肿瘤生长与进展[14]。矛盾的是，一些证据表明MSCs衍生的外泌体也可能具有促进肿瘤的作用[15]。因此，外泌体对乳腺癌细胞的影响很大程度上取决于其组织来源和所携带的具体货物。MSCs衍生的外泌体在抑制肿瘤和促进肿瘤生长方面的双重功能强调了在将其应用于临床实践之前，需要进一步研究以区分促进肿瘤进展和抑制肿瘤的外泌体。
本文综述了乳腺癌的病因、病理生理学和传统治疗方法及其局限性。同时，也强调了MSCs衍生的外泌体作为下一代干预措施的前景，以及在实际应用前必须解决的挑战。
章节片段
乳腺癌的多因素病因
癌症的确切病因尚未完全阐明，但据报道，多种相互关联的因素会影响乳腺癌的发生。在性别方面，乳腺癌在女性中的发病率高于男性。此外，乳腺癌的发病率随年龄增长而增加，大多数乳腺癌病例发生在55岁及以上的女性中[16]。家族遗传因素也会显著增加患乳腺癌的风险；有第一级亲属（如母亲）患有乳腺癌的女性患病风险更高
间充质干细胞（MSCs）、其来源和分离技术
基于干细胞的方法在治疗各种人类疾病（包括乳腺癌）方面具有潜力[43]。间充质干细胞（MSCs）是一类多样的基质再生细胞，可以从多种成人组织中提取。它们是非造血多能细胞，可以分化为骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞等特化细胞[44]。MSCs具有独特的免疫表型特征和强大的组织修复能力hUCMSCs的优势和局限性
与其他干细胞来源相比，hUCMSCs的优势包括适当的细胞因子分泌和转分化能力、更易于收集、对人类白细胞抗原（HLA）匹配的要求较低、移植物抗宿主病（GVHD）的风险较低，以及移植效果更好[53]。此外，hUCMSCs的分化潜力优于脐带血细胞；这不仅归因于后者有限的造血谱系外泌体概述和生物发生
外泌体是一种细胞外囊泡（EV），由于其多效的生物学作用和在介导细胞间通讯中的作用而受到关注[61]。外泌体的直径在40到100纳米之间，属于最小的囊泡类型[62]。它们是天然的纳米颗粒，在细胞间通讯中起着关键作用，并促进多种分子的运输，包括脂质等hUCMSCs衍生的外泌体在癌症治疗中的机制
来自hUCMSCs的外泌体作为一种新的癌症治疗方法显示出巨大潜力，主要得益于它们独特的调节复杂细胞间通讯和重新编程肿瘤微环境的能力。人类脐带是丰富的间充质干细胞来源，产生的外泌体含有多种生物分子，包括脂质、蛋白质和微小RNA[67]、[68]。许多外泌体货物类型局限性和临床试验
尽管hUCMSCs衍生的外泌体具有许多优势，但仍存在许多挑战和局限性。例如，缺乏标准化的、优化的外泌体分离方法给外泌体和微囊泡的表征带来了困难，因为这些外泌体和微囊泡来自多种细胞和生物发生途径，具有不同的功能特性[108]。已经有多种方法可以从各种生物液体和条件下获取外泌体结论和展望
鉴于乳腺癌病例的增加和传统治疗方法的局限性，hUCMSCs衍生的外泌体作为一种无细胞治疗方法显示出抗肿瘤效果的前景。临床前研究表明，它们可以抑制肿瘤生长、迁移和侵袭，诱导细胞死亡，并影响自噬和免疫反应。然而，临床应用面临的挑战包括缺乏标准化的分离方法、外泌体产量和成分的变异性，以及它们在抑制或促进肿瘤方面的双重作用。需要进一步研究
CRediT作者贡献声明
Dana Jammoul：方法学、研究。Toros Torossian：数据整理、概念化。Mohamed Issa：数据整理、概念化。May saab：数据整理、概念化。Shaza Harmouch：写作——初稿撰写、概念化。Rami Mhanna：研究。Kawthar K. Abla：写作——审稿与编辑、验证。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
