“Self”信号抑制型金属有机框架（MOF）纳米药物：通过阻断CD47增强黑色素瘤的免疫疗法

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：“Self” Signal-Suppressed Metal-Organic Framework (MOF) Nanodrug for Enhanced Immunotherapy of Melanoma via CD47 Blockade

CD47阻断与STING激活联用的MOF纳米药物显著抑制黑色素瘤生长并延长小鼠生存期，同时系统毒性低。

　　

朱占鹏|龚美恒|李莉|崔宇

吉林大学第一医院神经血管外科，中国长春，吉林130021

摘要

黑色素瘤是一种侵袭性很强的皮肤癌，预后较差。CD47是一种众所周知的“不要吃我”信号分子，在肿瘤的免疫逃逸中起着重要作用。除了免疫检查点阻断外，STING相关通路也被认为是在激活针对肿瘤的先天免疫中起关键作用的机制。重要的是，CD47阻断的抗肿瘤效果依赖于STING。为了解决这个问题，我们开发了一种新型的“自我”信号抑制型金属有机框架（MOF）纳米药物，该药物表面修饰有抗CD47抗体，并负载了STING激动剂diABZI（di@MOF@A）。这种“自我”信号抑制型MOF纳米药物能够有效抑制黑色素瘤细胞的增殖，并诱导显著的活性氧（ROS）生成。di@MOF@A能够靶向肿瘤，并成功阻断CD47-SIRPα相互作用，从而减少“不要吃我”信号。该纳米药物通过CD47阻断和STING激活的双重策略，旨在提高化疗和免疫治疗的效果。肿瘤小鼠模型显示，di@MOF@A具有优异的肿瘤靶向能力，能够显著抑制肿瘤生长（P < 0.01）并延长生存期（P = 0.0003），同时不会引起显著的全身毒性。这些发现表明，基于MOF的纳米药物是一种有前景的黑色素瘤治疗策略，可以通过免疫调节来增强治疗效果。重要的是，将CD47阻断和STING激活整合到同一个纳米平台上，为开发基于MOF的纳米药物提供了重要的临床转化潜力，从而增强免疫治疗的效果。

引言

黑色素瘤是一种侵袭性很强的皮肤癌，是全球皮肤癌相关死亡的主要原因之一[1]、[2]。尽管免疫疗法和靶向治疗取得了进展，但晚期黑色素瘤患者的预后仍然较差[3]、[4]。迫切需要结合细胞毒性和免疫调节作用的新治疗策略来应对这些挑战。化学动力学疗法（CDT）作为一种有前景的癌症治疗方法，利用活性氧（ROS）的产生来诱导氧化应激并选择性地杀死肿瘤细胞[5]。然而，CDT的效果往往受到ROS生成不足和肿瘤靶向特异性低下的限制[6]。最近的研究探索了使用纳米材料来提高CDT的治疗效果，通过改善药物递送和ROS生成[7]。其中，金属有机框架（MOFs）作为一种有前景的癌症治疗平台，特别是在增强CDT效果方面表现突出[8]。MOFs具有高表面积、可调孔隙率以及能够封装铁、锰和铜等金属离子的特性，这使得它们能够高效地产生ROS，这对于诱导氧化应激和选择性杀死肿瘤细胞至关重要[9]、[10]。研究表明，基于MOF的纳米药物可以用于协同递送化疗药物、免疫调节剂和基因调控剂，从而提高肿瘤摄取率、控制释放并减少全身副作用[11]。例如，MOFs被用于递送CpG和STING激动剂，并激活先天免疫通路[9]。通过工程化MOF纳米颗粒，可以将MOF药物递送与检查点免疫疗法的增强联系起来[12]。

虽然CDT显示出潜力，但其临床效果常常受到肿瘤免疫抑制微环境的阻碍，这种微环境会抑制免疫反应，使肿瘤细胞能够逃避免疫监视[13]。肿瘤利用多种免疫逃逸机制，其中之一就是表达“自我”信号，如CD47这种著名的“不要吃我”信号[14]、[15]。CD47与其受体——巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，抑制吞噬作用，从而促进免疫逃逸[16]。这种机制使肿瘤细胞能够避免被免疫系统发现和清除，导致黑色素瘤对免疫治疗的抵抗[17]。最近的免疫疗法进展针对免疫检查点通路，特别是CD47，以增强免疫系统识别和摧毁癌细胞的能力[18]。通过阻断CD47，肿瘤细胞可以重新对免疫监视产生敏感性，促进巨噬细胞的吞噬作用并刺激强烈的抗肿瘤免疫反应[19]。重要的是，CD47阻断的抗肿瘤效果依赖于细胞质DNA传感器STING的表达，这表明抗CD47治疗可能增强细胞质对肿瘤细胞DNA的感知，进一步连接先天免疫和适应性免疫反应[20]。cGAS-STING通路作为激活针对肿瘤的先天免疫的关键机制，除了免疫检查点阻断之外[21]。这一通路由细胞质DNA的存在触发，这是肿瘤细胞基因组不稳定性的结果[22]。作为STING激动剂的diABZI可以进一步增强这种激活[23]。

为了克服传统疗法的局限性并增强抗肿瘤免疫反应，我们提出了一种新的治疗策略，结合了CDT和通过CD47阻断及cGAS激活进行的免疫调节的优势。在这项研究中，我们开发了一种“自我”信号抑制型MOF纳米药物，其中内部负载了diABZI（STING激动剂），表面涂覆有抗CD47抗体（图1）。这种基于MOF的纳米药物专门设计用于通过阻断CD47-SIRPα相互作用来破坏“自我”信号介导的免疫逃逸，从而重新激活免疫系统识别和消除黑色素瘤细胞的能力。同时，该纳米药物还能促进cGAS-STING通路的激活，触发先天免疫反应，显著提高整体治疗效果。

部分摘录

MOF纳米药物的表征

首先使用透射电子显微镜（TEM）和扫描电子显微镜（SEM）对MOF纳米药物di@MOF@A的形态进行了观察。如图2A-C所示，di@MOF@A呈现出均匀的方形形态，平均粒径为95.2±1.8纳米。这种尺寸非常适合药物递送，因为它既能确保高效的细胞摄取，又能延长体内的循环时间，这对于肿瘤靶向治疗至关重要。与裸露的MOF和di@MOF相比，

结论

在这项研究中，我们开发了一种新型的“自我”信号抑制型MOF纳米药物，旨在通过结合CD47阻断和STING通路激活来增强黑色素瘤的化疗和免疫治疗效果。这种基于MOF的纳米药物表面修饰有抗CD47抗体，并负载了STING激动剂diABZI，能够有效靶向黑色素瘤细胞并抑制由CD47-SIRPα轴介导的免疫逃逸机制。这种双重模式的方法显著抑制了肿瘤生长，并增强了ROS生成

资助

本研究由吉林省财政部门资助（编号：JlSRCZX2025-064）。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

CRediT作者贡献声明

崔宇：撰写——审稿与编辑、资金获取、概念构思。朱占鹏：撰写——初稿。李莉：实验研究。龚美恒：数据分析。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。