《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Prognostic Significance of Circulating Tumor DNA as a baseline or dynamic factor in advanced NSCLC without oncogenic drivers: A Systematic Review and Meta-Analysis
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本系统性回顾与荟萃分析聚焦于无致癌驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，深入探讨了血浆循环肿瘤DNA (ctDNA) 的预后价值。研究发现，无论是治疗前可检测到/升高的基线 ctDNA水平，还是治疗期间 ctDNA的增加或持续存在，均与患者总生存期 (OS) 显著恶化密切相关。这提示 ctDNA 是一种有前景的无创、动态预后生物标志物，但其临床转化仍需克服方法学异质性等挑战，未来需推进标准化并开展前瞻性验证。
背景
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占据绝大多数。对于不携带诸如表皮生长因子受体 (EGFR) 突变或间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排等“致癌驱动基因”的晚期 NSCLC 患者，预后仍然严峻。当前的治疗决策和疗效评估很大程度上依赖于影像学检查，如计算机断层扫描 (CT) 和实体瘤疗效评价标准 (RECIST)。然而，影像学变化并不总能准确反映临床结局，这凸显了开发更稳健的预后生物标志物的迫切需求。
循环肿瘤DNA (ctDNA) 作为一项新兴技术，为此提供了希望。它来源于肿瘤细胞释放到血液中的DNA片段，能够以非侵入性的方式动态反映肿瘤负荷、分子特征和治疗反应。虽然ctDNA在携带致癌驱动基因（如
EGFR突变）的NSCLC中已得到较广泛研究，但其在更大、更具异质性的“非致癌驱动基因成瘾”NSCLC人群中的预后价值，由于以往研究常将两类人群混合分析而变得模糊不清。本研究旨在填补这一关键空白，专门评估ctDNA作为晚期非致癌驱动基因NSCLC预后因素的价值，重点关注基线水平和治疗期间的动态变化与总生存期 (OS) 的关联。
方法
本研究严格遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目 (PRISMA) 指南进行。研究人员系统检索了Cochrane、EMBASE和MEDLINE数据库至2025年2月27日，共获得7,118条记录。经过筛选，最终纳入了43项符合条件的研究，这些研究均报告了晚期非致癌驱动基因NSCLC患者血浆ctDNA水平（基线或动态）与OS风险比 (HR) 的相关性。
纳入的研究在设计、患者群体、治疗方案、ctDNA检测方法 (如二代测序[NGS]、聚合酶链式反应[PCR]) 和定量单位 (如突变等位基因频率[MAF]、肿瘤突变负荷[TMB]) 等方面存在较大异质性。研究质量采用预后研究质量 (QUIPS) 工具进行评估，发表偏倚通过漏斗图和Egger回归检验来评估。数据分析采用随机效应模型进行荟萃分析，以合并各项研究的效果估计值。
结果
1. 研究概览与异质性
最终纳入的43项研究涵盖了不同设计（超过半数为前瞻性生物标志物研究）、治疗背景（免疫治疗、化疗及其联合方案等）和ctDNA检测平台。研究方法上的异质性显著，尤其在ctDNA定量单位和动态变化定义上。例如，ctDNA检出率在不同研究间差异很大，从20%到100%不等。
2. 基线ctDNA的预后价值
在43项研究中，有24项报告了基线ctDNA水平与OS的HR。分析显示，基线时可检测到或升高（如高于某个临界值）的ctDNA水平与较差的OS显著相关。在排除了与预测疗效相关的TMB数据及一项结果相反的研究后，进行数据统一和汇总分析。荟萃分析结果表明，基线ctDNA升高与死亡风险增加相关，合并HR为 1.62 (95% CI: 1.40-1.87)。然而，研究间存在高度异质性 (I
2= 96.1%)，且漏斗图和Egger回归提示可能存在发表偏倚，即小型阳性结果研究更易被发表。
3. 治疗期间ctDNA动态变化的预后价值
这是本综述的核心目标之一。共有20项研究报告了治疗期间ctDNA动态变化与OS的HR。动态变化的定义和分类方法多种多样，包括“任何增加/减少”、“基于阈值的增加/减少”、“ctDNA清除/未清除”以及基于机器学习模型的评估等。采样时间点（治疗开始后3至21周不等）也存在差异。
尽管方法学各异，但结果呈现出一致趋势：治疗期间ctDNA水平
增加或
持续存在与
更差的生存显著相关；反之，ctDNA
减少或
清除则预示着
更好的生存。在排除了部分异常或定义不清晰的数据后，对代表ctDNA增加/持续存在的风险估计进行统一方向的荟萃分析。结果显示，治疗期间ctDNA增加或持续存在与死亡风险显著升高相关，合并HR高达 2.69 (95% CI: 2.35-3.09)。值得注意的是，此项分析的研究间异质性较低 (I
2= 17.1%)，表明尽管研究方法不同，但ctDNA动态变化的预后信号是稳健且一致的。
4. 偏倚评估
使用QUIPS工具进行的偏倚风险评估显示，大多数研究在“研究混杂”领域存在中度至高偏倚风险，意味着许多研究未能充分评估ctDNA的预后效应是否受到PD-L1状态、年龄、体能状态等其他因素的干扰。
讨论与结论
本综述专门针对晚期非致癌驱动基因NSCLC这一特定人群，证实了ctDNA作为一种无创、动态生物标志物具有一致的预后价值。主要发现总结如下：
- 1.
基线预后：治疗前可检测到或升高的ctDNA水平预示着更短的总生存期。
- 2.
动态监测：治疗期间ctDNA水平增加或持续存在是生存恶化的强有力预测因子，其风险比值 (HR) 高达2.69，且不同研究间结果高度一致。
- 3.
临床启示：这些发现支持将ctDNA用于患者风险分层和疗效实时监测，为未来实现基于ctDNA反应的个体化治疗调整（如治疗升级或降级）提供了理论依据。
然而，研究也揭示了目前面临的挑战：各研究在ctDNA检测方法、定量单位、采样时间和动态变化定义上存在巨大异质性，这严重阻碍了结果的直接比较和临床标准化应用。此外，潜在的小型研究发表偏倚可能高估了基线ctDNA的预后效应。
展望未来，将ctDNA转化为常规临床工具需要统一检测平台、标准化采样流程并明确ctDNA反应的定义。诸如丹麦ctDNA-RECIST网络等倡议正在为此努力。未来，结合人工智能与多模态数据（如影像组学、PD-L1表达、TMB等）的分析方法，有望实现更精准的个体化预后判断和治疗指导。尽管如此，也必须认识到ctDNA检测的局限性，如假阴性结果的风险（尤其在肿瘤负荷低或ctDNA释放少的患者中），以及样本前处理和分析灵敏度的标准化问题。
总之，ctDNA在晚期非致癌驱动基因NSCLC的预后评估中展现出巨大潜力，但要充分发挥其临床效用，仍需克服方法学上的重重障碍，并通过前瞻性随机对照试验来验证其指导治疗决策的实际临床价值。
