综述：肿瘤内微生物群对肿瘤发生、进展和转移的免疫调节作用：从基础研究到临床应用

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：The Immunomodulatory Effects of Intratumoral Microbiota on Tumor Initiation, Progression, and Metastasis: From Understanding to Therapy

本文系统综述肿瘤免疫微环境（TIME）在不同进展阶段的动态变化，探讨肿瘤内微生物群的起源与特性及其通过代谢产物调控TIME的机制，并评价新型治疗策略的临床潜力。

　　

刘新兰|蔡瑞|孟宇婷|徐阳|王宝华|刘淼淼|王玉成|余玉云|卢翀|魏英峰|陈学群|刁红燕

国家传染病诊疗重点实验室，传染病诊疗协同创新中心，国家传染病临床研究中心，浙江大学医学院附属第一医院，中国浙江省杭州市310000

摘要

人体内寄居着多种微生物群落，包括细菌、病毒和真菌。高通量测序技术的最新进展揭示了肿瘤细胞中存在细菌DNA，这一发现挑战了长期以来认为肿瘤组织是无菌的观念。肿瘤免疫微环境（TIME）是一个由肿瘤细胞、免疫细胞和细胞因子组成的复杂而动态的系统。这些成分相互作用，在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着关键作用。本文系统地探讨了肿瘤进展不同阶段TIME的变化，从免疫学的角度阐明肿瘤发生和发展的机制。此外，我们还研究了肿瘤内微生物的起源和特征，以及它们影响肿瘤进展的免疫调节机制。最后，我们强调了肿瘤内微生物群和微生物代谢物在调节TIME方面的阶段异质性和组织特异性，并讨论了针对这种相互作用的最新突破和新兴治疗策略，包括免疫疗法、药物递送系统和药物干预措施，旨在增强抗肿瘤免疫并改善临床结果。

引言

肿瘤微环境（TME）被定义为支持肿瘤细胞生长、侵袭和转移的局部环境，包括肿瘤细胞本身及其周围环境（de Visser和Joyce，2023；Elhanani等人，2023；刘涛和刁红燕，2023）。在TME中，肿瘤免疫微环境（TIME）是一个复杂而动态的生态系统，其特征是多种免疫细胞的存在，这些免疫细胞主要受肿瘤微环境的影响。免疫系统包括多种细胞类型，如T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）和树突状细胞（DCs）。它还包括炎症细胞，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和中性粒细胞，以及免疫调节分子，如细胞因子、补体系统和免疫检查点分子。此外，TIME还包括外周肿瘤相关间充质细胞和血管细胞（Binnewies等人，2018；Lv等人，2022）。肿瘤及其TIME紧密相连，进行着动态的相互作用（Rajbhandary、Dhakal和Shrestha，2023）。历史上，免疫细胞被认为在肿瘤发生过程中只是被动的旁观者。然而，最近的研究表明，这些细胞及其分泌的因子在肿瘤的发生、发展和转移中起着关键作用（X. Lei等人，2020；C. Li等人，2024；Ye等人，2024）。

历史上，肿瘤组织被认为是无菌的。然而，过去十年高通量测序和敏感检测技术的突破从根本上挑战了这一观点。在肿瘤中发现多种微生物群落——细菌、真菌、病毒和支原体——揭示了癌症生物学的新维度（Cao等人，2024；Jiang等人，2024；Nejman等人，2020；Park等人，2022）。这种肿瘤内微生物群现在被认为是TME的一个不可或缺且活跃的组成部分，几乎可以影响所有癌症的特征。

关于肿瘤内微生物的最初证据来自将特定病原体与癌症联系起来的研究，例如幽门螺杆菌与胃癌（Maeda、Moro和Ushijima，2017）以及人乳头瘤病毒与宫颈癌（Dias Gon?alves Lima和Molina，2024）的关系。随后的全癌症分析表明，细胞内细菌是许多肿瘤类型的共同特征，尽管存在异质性（Schorr、Mathies、Elinav和Puschhof，2023）。这些微生物不仅仅是被动的乘客；它们可以直接诱导DNA损伤（Z. R. Li等人，2019；Nougayrède等人，2006），通过表观遗传修饰调节癌干细胞（Meng等人，2024；Wei等人，2013），并激活β-连环蛋白信号通路等致癌通路（El Tekle和Garrett，2023；R. Lu等人，2014）。

肿瘤内微生物群与TIME之间的相互作用是多方面的。微生物可以释放细胞因子和代谢物，改变免疫细胞的功能（Casasanta等人，2020；Hezaveh等人，2022；H. Wang等人，2022），直接与TIGIT和PD-L1等免疫检查点相互作用（Bender等人，2023；W. Wang等人，2024），甚至呈现被肿瘤浸润的淋巴细胞识别的细菌肽（Naghavian等人，2023；Yao等人，2024）。这些相互作用可以使TIME趋向于免疫抑制状态，从而促进肿瘤逃逸，或者相反，刺激抗肿瘤免疫。此外，肿瘤内微生物群的组成和功能表现出显著的组织特异性和阶段异质性，表明在不同的癌症类型以及从发生到转移的过程中具有不同的作用（Z. Liu、Zhang和Chen，2024；Su、Li、Sang和Zhang，2024；Yachida等人，2019）。

尽管取得了显著进展，但仍有一些基本问题尚未解决。首先，肿瘤内微生物的免疫调节机制，特别是通过其代谢物，尚未得到系统总结。其次，针对微生物群-TIME轴的治疗策略正在迅速发展，但缺乏基于其免疫机制或递送系统的明确分类。第三，如何将肿瘤内微生物群的异质性转化为针对特定阶段和癌症类型的治疗方法，目前仍处于初级阶段。

本文旨在通过综合和更新当前关于肿瘤内微生物群免疫调节作用的研究来总结这些未解决的问题。我们将系统探讨肿瘤免疫微环境在不同进展阶段的动态演变，肿瘤内微生物群的起源和独特性质，以及它们在肿瘤发生和转移过程中与免疫成分的阶段特异性相互作用。此外，我们还将深入研究微生物代谢物的多种功能作用，并根据其潜在的免疫机制和递送平台评估新兴的治疗策略。通过综合最新进展并概述未来方向，本文旨在为开发新型针对微生物群的免疫治疗方法提供概念性路线图。

章节摘录

TIME在不同肿瘤阶段的作用

在肿瘤发生和进展的不同阶段，肿瘤免疫微环境表现出特定的特征并发挥独特的作用（图1）。

不同肿瘤阶段中肿瘤内微生物群与TIME的相互作用

肿瘤内微生物组的发现激发了人们对探索肿瘤内微生物与TIME之间复杂关系的极大兴趣。越来越多的证据表明，肿瘤内微生物群可以通过调节TIME的组成和功能对肿瘤的形成和发展产生深远影响（图2）。

微生物代谢物在塑造TIME中的多功能作用

肿瘤内微生物群产生的多种代谢物也是与TIME相互作用的关键分子介质，几乎影响肿瘤免疫的每一个方面。它们的作用取决于浓度、环境和受体，从而导致促肿瘤或抗肿瘤的结果。

基于肿瘤内微生物群-TIME相互作用的临床应用

基于肿瘤内微生物群与TIME之间相互作用的机制，越来越多的临床应用正在出现（图3）。

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

本研究得到了中国国家重点研发计划（2021YFA1301101）、国家自然科学基金（编号32120103007；81571953）、山东省自然科学基金（ZR2024LZL003）和济南微生物生态医学实验室研究项目（JNL-2025002B）的支持。

未引用的参考文献

(Lee等人，2024；Li等人，2024；Li等人，2024；Li等人，2024；Ma等人，2024；Wang等人，2024；Wang等人，2022；Wang等人，2024；Wang等人，2024；Zhang等人，2024；Zhang等人，2024；Zheng等人，2017；Zhou等人，2024)

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

不适用。

作者贡献

刘新兰、卢瑞、魏阳、陈晓和刁红燕构思了这篇综述。刘新兰撰写了手稿。蔡瑞、孟宇婷、徐阳、王宝华、刘淼淼、王玉成和余玉云修订了手稿。所有作者都阅读并批准了最终版本的手稿。

出版同意

不适用。

利益冲突

作者声明他们没有竞争性利益。

刘新兰，浙江大学内科博士候选人。她的研究重点是HBV相关肝细胞癌的发病机制、分子靶向治疗和肿瘤免疫微环境。她具备扎实的临床医学理论基础和实践实验技能。