《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer: From Molecular Mechanisms to Precision Medicine—Overcoming Resistance and Optimizing Clinical Outcomes
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三阴性乳腺癌免疫治疗显著提升生存率，但40-50%患者存在耐药。机制涉及Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR通路异常及肿瘤免疫抑制微环境。解决方案包括PARP抑制剂与免疫联合、CD40/LAG-3双阻断、纳米药物递送及AI辅助精准医疗，同时肠道菌群调节和新抗原疫苗为突破方向。
阿尼鲁达·查特吉（Aniruddha Chatterjee）| 阿林丹姆·查克拉博蒂（Arindam Chakraborty）| 肖纳克·查特吉（Shounak Chatterjee）| 索拉夫·帕尔（Sourav Pal）
印度西孟加拉邦比尔布姆（Birbhum）肯德拉达安加尔（Kendradangal）Seacom Skills大学药学院
摘要
三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌类型，其特征是雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均不表达，因此患者的生存率极低。免疫肿瘤学的最新进展基于其免疫原性病理生理学特征（如高基因组不稳定性、高肿瘤突变负荷（TMB）、同源重组缺陷（HRD）以及高肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）显著改变了TNBC的治疗方式。派姆博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗的免疫疗法在早期TNBC治疗中首次显示出显著的整体生存优势（KEYNOTE-522研究），病理完全缓解率（pCR）达到65%，5年生存率为86.6%，从而确立了新的治疗标准。然而，约40-50%的患者对免疫检查点阻断（ICB）具有内在或获得性耐药性，这主要是由于肿瘤内在信号通路（如Wnt/β-连环蛋白、PI3K/AKT/mTOR通路激活、抗原呈递丧失）以及髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）和癌相关成纤维细胞（CAFs）之间的抑制性肿瘤微环境相互作用所致。针对这些耐药机制的精准医疗策略正在快速发展中，例如多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂与检查点阻断剂的联合使用、双检查点疗法（PD-1/CTLA-4；PD-1/LAG-3）、基于CD40的髓系细胞重编程以及针对乳酸转运和糖酵解的代谢检查点抑制剂。基于纳米技术的免疫调节递送系统、人工智能指导的生物标志物分层技术已成为优化治疗个性化、实现实时耐药性预测和延长持久免疫控制的新工具。此外，新抗原mRNA疫苗和肠道微生物组调节技术也在拓展临床应用前景，有助于建立持久的免疫记忆并防止转移复发。通过多组学、计算生物学和生物学创新，TNBC这种历史上致命的疾病正逐渐成为可控制甚至可治愈的疾病。
引言
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，其特征是缺乏雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）和HER2受体。这种表达缺失导致预后极差，使得诊断尤为困难。过去，TNBC对特定治疗方案具有较强抗性；然而，免疫疗法的发展显著改变了这一状况（Xiong等人，2024年；Sriramulu等人，2024年；Wang等人，2018年；Hamdy等人，2024年）。TNBC的高度免疫原性是其分子特征所致。约80%的TNBC病例存在TP53突变，这些突变显著增加了基因组不稳定性和新抗原的产生。此外，与10-20%的TNBC病例相关的BRCA1/2突变会导致同源重组缺陷（HRD），从而形成高肿瘤突变负荷（TMB），为免疫系统识别提供了有利条件。因此，TNBC的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度显著高于其他类型的乳腺癌，高比例的间质TILs（≥50%）是一个有效的预后生物标志物（Loizides和Constantinidou，2023a；Sukumar等人，2020年；Ribeiro等人，2022a；Belli等人，2019年；Hamdy等人，2024b；Shaker等人，2024年）。
KEYNOTE-522试验的突破性结果证实了免疫疗法在TNBC中的有效性：派姆博利珠单抗与新辅助化疗联合使用后，早期TNBC患者的病理完全缓解率（pCR）达到65%（Schmid等人，2020年；Vinayak等人，2019年；O’Rourke等人，2024年；Wood等人，2024年；Mohamed等人，2023年）。更重要的是，这种治疗方案在该患者组中实现了统计学上显著的整体生存优势（3年时生存率提高8.2%）。程序性死亡配体1（PD-L1）的表达水平（CPS ≥10）已成为预测生物标志物：PD-L1阳性的患者中pCR率为68.9%，而对照组为54.9%。然而，40-50%的TNBC患者对免疫疗法具有内在或获得性耐药性，这需要深入理解其耐药机制（Adams等人，2018年；Qureshi等人，2022年；Ren等人，2020年；Kim等人，2022年；Zhou和Zhou，2025年；Zheng等人，2023a）。
TNBC的耐药机制涉及多种因素。Wnt/β-连环蛋白信号通路在癌干细胞富集的亚群中常被激活，会强烈抑制主要组织相容性复合体I（MHC-I）的表达并抑制抗原呈递，从而帮助肿瘤逃避免疫系统（Zheng等人，2023b；Nedeljkovi?和Damjanovi?，2019年）。此外，糖酵解增强（Warburg效应）会导致肿瘤微环境变得酸性，促进髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的浸润，使肿瘤表现为“冷型”。TNBC中过度激活的PI3K/AKT/mTOR通路通过抑制CD8+ T细胞的浸润和细胞毒性，将肿瘤微环境（TME）转变为免疫抑制性环境（Naik和Decock，2020年；Wang等人，2021年；Munkácsy等人，2023年；Malla等人，2022年；Dias等人，2019年）。
使用精准医疗手段治疗这些耐药机制效果显著。例如，当尼拉帕利布（niraparib，一种PARP抑制剂）与派姆博利珠单抗联合用于转移性TNBC时，两药的组合可使总体反应率达到45%，疾病控制率达到73%，这是通过协同激活免疫反应实现的——PARP抑制剂增加细胞质DNA积累，进而增强PD-L1表达（Stewart等人，2018年；Jain等人，2024年；Subhan等人，2023年）。CD40激动剂与CTLA-4检查点阻断剂的联合使用可以成功将髓系细胞主导的微环境转变为免疫友好的“热型”肿瘤。这些基于机制理解的联合疗法具有治疗优势，有望扩大响应者范围并同时调节DNA损伤通路、免疫检查点和肿瘤微环境，从而克服耐药性（Khosravi等人，2024年；Ma等人，2024年；Kong等人，2025年；Wu等人，2024年）。
TNBC的免疫原性特征
TNBC具有高度免疫原性的微环境，这使其与其他类型的乳腺癌区分开来，为免疫介导的肿瘤检测和清除创造了有利条件。这种免疫原性的增强是由于多种分子的变化共同作用，使得肿瘤能够被适应性免疫系统识别，尤其是抗原呈递和淋巴细胞浸润的增加。
TNBC中的免疫疗法
过去五年中，TNBC的免疫疗法临床验证发生了根本性变化，实验性单药疗法已被合理设计的联合治疗方案所取代，后者能够应对肿瘤微环境的异质性和耐药机制。这些新方法已成为早期和晚期TNBC标准治疗的基础，显著提高了患者的生存率。
TNBC中的免疫疗法耐药机制
尽管检查点抑制剂和联合免疫疗法取得了显著临床进展，但仍有40-50%的TNBC患者对免疫疗法具有内在或获得性耐药性，因此需要深入理解肿瘤自身的耐药机制及微环境介导的逃逸途径。
克服耐药性的精准医疗策略
TNBC的异质性和复杂的耐药机制要求采用精准医疗策略，结合生物标志物驱动的患者分层、合理设计的联合疗法、纳米技术支持的药物递送系统以及人工智能驱动的预测模型。这种综合方法能够实现个性化治疗选择，绕过耐药途径并优化难治性患者的临床效果。
个性化多模式免疫疗法
TNBC治疗的范式正在向整合多组学分析转变，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和放射组学数据，以更精确地选择免疫疗法。实际案例表明，一名55岁的转移性TNBC患者携带TP53（p.D281E）和PIK3CA（p.E542K）突变以及中度的HRD，这些突变促进了PD-L1的表达，为治疗提供了重要线索。
结论
免疫疗法的应用彻底改变了TNBC的治疗方式，将其从一种致命疾病转变为可通过机制驱动的疗法治愈的疾病。新辅助派姆博利珠单抗化疗联合辅助治疗使60个月总体生存率达到86.6%，病理完全缓解率达到64.8%，这是免疫疗法带来的重大突破。
(He等人，2020年；Huang等人，2025年；Lee等人，2020年；Li等人，2020年；Pham等人，2021年；Yu等人，2023年)
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
阿尼鲁达·查特吉（Aniruddha Chatterjee）目前就职于印度西孟加拉邦比尔布姆Seacom Skills大学的药学院。他的研究兴趣主要集中在肿瘤学、神经药理学以及新型癌症治疗策略的开发上。作为通讯作者，他专注于三阴性乳腺癌的分子机制和精准医疗方法。
