《Current Opinion in Cell Biology》：Convergent molecular pathways to inherited Parkinson's disease
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这篇综述深入剖析了帕金森病（PD）两大主要高风险遗传因子——致病性LRRK2与GBA1变异。作者揭示了LRRK2激酶通过磷酸化Rab GTPase调控膜运输，影响初级纤毛形成与溶酶体胞吐的细胞功能。尤为重要的是，文章指出LRRK2活性异常或GBA1缺陷，均会汇聚于破坏中脑多巴胺神经元赖以生存的Hedgehog信号通路，导致神经保护因子产生减少，而这恰恰是PD神经退行性变的核心环节。综述为LRRK2抑制剂等靶向疗法提供了坚实的分子病理学基础。
LRRK2：一个多功能的激酶
LRRK2基因编码一种大型蛋白激酶，其致病突变会使激酶活性增加2-3倍。LRRK2的主要作用是磷酸化一个特定的Rab GTPase亚群（包括Rab8A、Rab10和Rab12等），这些蛋白质是膜运输的关键调节因子。磷酸化后的Rab无法再结合其正常的效应蛋白，转而结合一组全新的磷酸化Rab特异性效应蛋白，如JIP3/4、RILPL1/2等。正是这些异常的蛋白质复合物驱动了帕金森病相关的细胞病理。值得注意的是，LRRK2的作用可以被磷酸酶PPM1H和PPM1M逆转，它们负责去磷酸化这些Rab蛋白。
LRRK2驱动溶酶体胞吐并被招募至受损溶酶体
LRRK2在细胞中至少有两大角色。其一，它促进溶酶体相关细胞器的胞吐作用，尤其是在巨噬细胞和小胶质细胞等面临溶酶体应激的条件下。临床前和临床研究表明，LRRK2激酶抑制剂可以降低尿液中的溶酶体特异性脂质水平，这已成为监测LRRK2靶点 engagement 的药效学生物标志物。
多种溶酶体应激刺激（如氯喹、LLOMe、STING通路激活等）会通过一个被称为CASM（ATG8s与单层膜结合）的途径，将LRRK2招募至溶酶体表面。位于LRRK2蛋白N端的LC3相互作用区（LIR）基序，对于其被溶酶体上的脂化GABARAP蛋白招募至关重要。一旦定位于膜上，LRRK2通过其Armadillo结构域上的多个Rab结合位点与膜紧密结合，进而磷酸化膜上的Rab蛋白，形成一个自我放大的激活循环。
汇聚于纤毛依赖性通路的帕金森病：LRRK2、PINK1与GBA1
LRRK2的第二个关键功能是调节神经元和星形胶质细胞等细胞中初级纤毛的形成。过度活跃的LRRK2（或Rab磷酸酶PPM1H/PPM1M的缺失）会通过磷酸化Rab10和效应蛋白RILPL1形成的复合物，干扰纤毛发生的最早步骤，从而阻止细胞形成纤毛。
帕金森病的特征是中脑黑质区多巴胺神经元的特异性丧失。这些神经元并不直接感受 Hedgehog 信号，而是将轴突投射到纹状体，在那里分泌 Sonic Hedgehog。纹状体中稀有的胆碱能神经元和表达小清蛋白（parvalbumin）的中间神经元则通过其初级纤毛接收此信号，并反过来产生胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）等神经营养因子，以支持多巴胺神经元的存活。LRRK2通路突变导致这些中间神经元和星形胶质细胞失去纤毛，从而阻断了Hedgehog信号传导，减少了神经营养因子的产生，使多巴胺神经元失去关键支持。
令人振奋的是，在LRRK2突变小鼠中使用工具化合物MLi-2抑制LRRK2激酶活性，可以恢复纤毛，挽救神经营养因子的产生，并增加多巴胺能轴突的密度，这为正在临床试验中的LRRK2抑制剂带来了疾病修饰潜力的巨大希望。
有趣的是，导致常染色体隐性帕金森病的PINK1基因功能缺失突变，也能独立地引起纹状体胆碱能中间神经元和星形胶质细胞的纤毛丢失。这表明LRRK2突变和PINK1缺失通过不同路径汇聚于同一通路。
另一方面，导致溶酶体葡萄糖脑苷脂酶（GBA1）活性降低的GBA1基因突变，是散发性帕金森病最常见的风险因素之一。GBA1缺陷会导致溶酶体中胆固醇和糖鞘脂积累，同时质膜和纤毛膜上的“可及”胆固醇减少，而后者是高效Hedgehog信号传导所必需的。因此，在Gba1突变小鼠中，纹状体中间神经元的纤毛虽然结构完整，但在功能上对Hedgehog信号“失聪”，同样导致了神经营养支持的丧失。
总结与未来展望
综上，LRRK2通路突变（活性增高或磷酸酶缺失）、PINK1缺失以及GBA1缺陷，虽然起始点不同，但最终都汇聚于破坏纹状体局部的Hedgehog信号通路，导致对黑质多巴胺神经元的神经保护作用丧失，这可能是多种遗传形式帕金森病的一个共同致病核心。未来的研究需要深入解析为何特定的细胞类型对LRRK2激活如此敏感，磷酸化Rab10-RILPL1复合物如何精确阻断纤毛发生，以及LRRK2抑制剂能否惠及以α-突触核蛋白聚集和溶酶体应激为特征的散发性帕金森病患者。
