综述：高血压与生物学性别共同影响肺肾素-血管紧张素系统及肺损伤易感性

《Current Opinion in Physiology》：Hypertension and Biological Sex Shape the Lung Renin-Angiotensin System and Susceptibility to Pulmonary Injury

这是一篇见解独到的前瞻性综述，聚焦于高血压和性别如何重塑肺肾素-血管紧张素系统(RAS)的双轴平衡——ACE/Ang II/AT1R经典轴与ACE2/Ang-(1–7)/Mas反调节轴。文中指出，高血压驱动经典轴占优，而男性生物学性别进一步加剧这种失衡，两者协同“预激”肺部，使其对急性损伤、ARDS乃至COVID-19等二次打击更易感。文章系统性梳理了从分子失衡、内皮功能障碍、炎症到纤维化的级联机制，并探讨了以恢复肺部RAS平衡为目标的潜在治疗策略。

　　

引言

长期以来，高血压被视为影响心、脑、肾等器官的疾病，但最新证据表明，肺同样是高血压介导的靶器官损伤的目标。其核心机制在于肺局部肾素-血管紧张素系统的失衡。这一系统在肺中以两种对立的信号轴运作：经典ACE/Ang II/AT₁R轴驱动氧化应激、炎症和组织重塑；而ACE2/Ang-(1–7)/MasR反调节轴则起保护作用，促进血管舒张并抑制炎症。研究表明，高血压状态本身会导致肺部ACE2表达和活性降低，使局部环境向促炎状态倾斜。这种失衡并非孤立的全身现象，而是构成了肺部对后续损伤（如感染）的“易感”基础，并受到生物学性别的显著调节。

肺肾素-血管紧张素系统

肺内本身就存在局部RAS，其组分在疾病状态下表达增加。血管紧张素原(Agt)在肺组织和血管平滑肌细胞中表达，肺肾素表达虽低，但在特发性肺纤维化等疾病中上调。血管紧张素转换酶(ACE)在肺上皮和内皮细胞中广泛表达，而ACE2的表达水平尤其高。AT₁R、AT₂R和MasR等受体也存在于肺泡巨噬细胞、气道结缔组织和血管平滑肌细胞等关键位置。

肺部天然维持着比血清更高的Ang II水平，而在炎症状态下，中性粒细胞和肥大细胞释放的组织蛋白酶和糜酶（其生成Ang II的效率比ACE高20倍）会进一步增加Ang II的生成，同时AT₁R表达上调。此时，高表达的ACE2扮演着双重角色：它既是SARS-CoV-2等病毒入侵细胞所必需的受体，也是对抗Ang II/AT₁R信号、防止内皮细胞功能障碍、炎症和纤维化的关键拮抗剂。ACE和ACE2可被ADAM17和TMPRSS2等蛋白酶剪切并释放到支气管肺泡液中，ACE2的这种脱落会进一步加剧肺部RAS信号的失衡。

毒素、病毒和细菌对肺肾素-血管紧张素系统的调节

急性肺损伤及其严重形式急性呼吸窘迫综合征(ARDS)由直接或间接的肺部损伤引起。这些状况通常伴随着RAS的失调，表现为向有害的ACE/Ang II/AT₁R轴倾斜，并远离保护性的ACE2/Ang-(1–7)/MasR轴。例如，SARS-CoV-1和SARS-CoV-2病毒通过与ACE2结合进入细胞，导致细胞表面ACE2耗竭，损害其保护功能，从而可能引发细胞因子风暴和血栓形成。从机制上讲，由此产生的过量Ang II通过AT₁R刺激血管收缩、增加血管通透性并促进炎症。此外，Ang II还会下调上皮钠通道，妨碍肺泡液体清除并加重水肿。实验证据显示，Ace基因敲除小鼠对ALI具有保护作用，而Ace2基因敲除小鼠则表现出更严重的水肿和损伤。使用AT₁R阻断剂、ACE抑制剂或重组ACE2等药物干预措施，在啮齿动物模型中已被证明可以减轻ALI和肺纤维化，在COVID-19背景下也显示出保护作用。

肺肾素-血管紧张素系统的性别二态性

生物学性别对RAS和血压的影响已得到确认，而最近的研究进一步揭示了其对肺部RAS的影响。在自发性高血压大鼠模型中，尽管ACE2基因避免了X染色体失活，但生物学性别并未影响血压正常大鼠的ACE和ACE2基因表达。相比之下，雄性自发性高血压大鼠与雌性相比，表现出ACE上调而ACE2下调。在蛋白质水平上，雄性自发性高血压大鼠的ACE2水平和活性降低，从而导致肺内Ang (1-7)水平降低。总的来说，这些发现揭示了雄性自发性高血压大鼠向经典RAS的倾斜，表现为ACE/ACE2比率增加。这一表型是独立于ADAM17活性的。这些结果在少量高血压个体的研究中得到验证，显示出高血压男性与女性相比，其ACE/ACE2比率有类似增加。这一发现至关重要，因为在COVID-19期间，男性与女性相比，出现不良疾病结局的风险更高，这表明高血压男性先前已失衡的肺部RAS是疾病进展的关键促成因素。值得注意的是，这种性别二态性在长新冠(long COVID)中似乎出现了逆转，女性表现出更高的持续症状风险，特别是在中年时期，这表明急症后病程可能存在不同的慢性炎症和免疫-激素机制。

肾素-血管紧张素系统失衡、炎症与肺保护

基于雄性自发性高血压大鼠中存在经典RAS失调的证据，研究测试了降压药氯沙坦（AT₁R阻断剂）或氨氯地平（L型钙通道阻滞剂）对肺部RAS的影响。控制血压通过下调ACE和上调ACE2基因表达纠正了RAS失衡。至关重要的是，这些药物恢复了肺膜ACE2的水平，从而重建了经典轴和反调节轴之间的平衡，使局部表型从Ang II主导转变为Ang (1-7)主导。雄性自发性高血压大鼠的肺部表现出炎症表型，其特征是巨噬细胞增多以及TNF-α、iNOS和CCR2表达升高。与高血压诱导的RAS失调驱动这一过程的假说一致，血压控制可缓解肺部炎症，同时伴随着Ang II水平下降和Ang (1-7)水平上升。反调节RAS的这种保护作用得到了文献的广泛支持，例如Ang (1-7)输注可减轻慢性过敏性哮喘和急性肺损伤模型中的炎症和纤维化。

鉴于ACE2在限制肺部炎症中的关键作用，最初认为防止其从质膜脱落的策略前景广阔。然而，临床试验中未观察到益处，甚至观察到额外的副作用。在COVID-19小鼠模型中，抑制ADAM17或基质金属蛋白酶可防止严重的肺部病理变化，包括水肿、纤维化和白细胞浸润。这种保护作用与炎症标志物（ICAM、VCAM、TNF-α）减少和IL-10增加相关。未来的研究将确定蛋白酶抑制剂介导的保护作用是否通过重新平衡RAS来实现，以及这种益处是否能在高血压、衰老和肥胖等高风险疾病模型中得以保持，这些状况本身就以全身和局部RAS失调为特征。

内皮细胞功能障碍与上皮钠通道介导的保护

失衡的RAS促进炎症细胞浸润的一个关键细胞机制是内皮细胞(EC)功能障碍。在此过程中，Ang II/AT₁R信号激活NF-κB和AP-1等转录因子，导致粘附分子和炎性细胞因子表达增加，这是COVID-19细胞因子风暴的特征。这种功能障碍破坏了肺泡-毛细血管膜屏障，导致血管渗漏和肺水肿，进一步促进ARDS进展。

肺上皮和内皮细胞中的上皮钠通道是肺液体稳态的关键调节器。最新研究显示，SARS-CoV-2刺突蛋白会同时降低人肺微血管内皮细胞中的ENaC活性和膜ACE2水平。相反，与激活ENaC的TIP肽共处理可保护膜ACE2并维持内皮细胞单层通透性。ENaC介导的屏障保护的一个关键机制是减轻NOX2衍生的活性氧。鉴于经典RAS信号可激活NOX2，而ENaC活化可维持ACE2水平，ENaC可能对平衡局部RAS和预防内皮功能障碍至关重要。

这种保护机制延伸到血栓形成。在COVID-19期间，NOX2信号通过NF-κB促进促凝因子的表达。在分离的内皮细胞中，刺突蛋白处理会诱导促凝组织因子表达，而TIP处理可消除这种诱导。这个涵盖ENaC激活、活性氧抑制和ACE2维持的统一模型支持了重新平衡局部RAS可以预防肺部疾病的假说。

最后，作为严重肺损伤常见结果的肺纤维化，是由内皮功能障碍、屏障破坏和炎症的反馈循环驱动的。在这种情况下，经典RAS上调TGF-β信号以促进成纤维细胞活化和胶原沉积，而反调节RAS可防止纤维化。其保护作用体现在ACE2缺陷小鼠肺部胶原沉积增加，实验性和人类肺纤维化中ACE2/Ang (1-7)轴下调，以及促进ACE2/Ang (1-7)轴的干预措施能持续减轻肺纤维化。

未来方向

本文综述的最新证据支持一个统一模型，即高血压和生物学性别作为肺RAS平衡的上游决定因素，塑造了肺部的炎症基调、内皮功能和结构重塑。未来的研究应侧重于阐明慢性高血压、衰老和性别依赖性激素环境如何改变肺血管结构、上皮完整性和免疫反应，以及这些变化如何与局部ACE2/Ang-(1–7)/MasR信号相互作用。旨在恢复肺部RAS平衡的转化努力，包括重组ACE2、MasR激动剂和稳定的Ang-(1–7)制剂等，代表了缓解各种形式急性肺损伤中的肺部炎症和纤维化的有前景策略。靶向局部RAS信号可能为超越单个疾病背景提供一个广泛适用的治疗框架。