一锅法顺序微波-电化学合成2-氨基喹唑啉酮类化合物的研究

《Current Research in Green and Sustainable Chemistry》：One-pot Synthesis of 2-aminoquinazolinones through Sequential Microwave Irradiation and Electrosynthesis

本文报道了一种创新的顺序微波-电化学合成策略，通过整合微波辅助反应与碘介导的电化学偶联，在单一反应容器中高效、环保地合成了具有生物活性的2-氨基喹唑啉酮类化合物。研究成功解决了传统方法反应条件苛刻、依赖金属催化剂/氧化剂等问题，以催化量的NH4I/NaCl为介导体系，从三种不同前体出发，高效构建了38个目标分子（产率40%-98%），并实现了克级放大。该方法展现了高原子经济性、良好的法拉第效率以及减少溶剂使用和废物生成的潜力，为合成具有生物活性和催化功能的杂环化合物提供了绿色、可持续的新途径。

　　

在药物化学和材料科学领域，2-氨基-4(3H)-喹唑啉酮是一类重要的含氮杂环化合物。它们不仅在抗癌、抗疟疾和作为ATP敏感的K⁺通道开放剂等方面展现出多样的生物活性，还能作为高效的有机催化剂。然而，传统的合成路线往往存在诸多“痛点”：比如需要多步反应、使用有毒试剂（如一氧化碳）、依赖昂贵的金属催化剂或化学计量的氧化剂，并且反应条件苛刻、能耗高、废物产生量大。随着全球对绿色和可持续化学的呼声日益高涨，开发高效、环保且步骤经济的合成方法变得至关重要。电化学合成和微波辅助合成，作为两种极具潜力的绿色化学手段，正受到越来越多的关注。前者利用电流作为“清洁”的氧化还原试剂，可以减少或避免化学氧化剂的使用；后者则能通过高效的内部分子加热，大幅缩短反应时间并降低能耗。能否将这两种“绿色”技术巧妙地结合在一起，实现“1+1>2”的效果，用于构建这类有价值的分子骨架呢？这正是来自泰国朱拉隆功大学的研究团队试图探索的问题。他们的研究成果《一锅法顺序微波照射与电化学合成2-氨基喹唑啉酮》发表在《Current Research in Green and Sustainable Chemistry》期刊上。

为开展此项研究，作者主要运用了以下关键技术方法：顺序微波-电化学一锅法合成技术，即在同一反应容器内先后进行微波加热步骤和恒电流电解步骤，无需中间纯化；电化学间接氧化法，以催化量的碘化铵和氯化钠构成可循环的介导-电解质体系，避免使用外部氧化剂；微波辅助加热技术，用于快速实现起始原料（如异羟肟酸酐的开环或2-氨基苯甲腈的水合）的转化；以及底物适用性研究与克级放大实验，以验证方法的普适性和实用性。

研究结果部分如下：

2.1. 优化条件以及从2-氨基苯甲酰胺1合成2-氨基-4(3H)-喹唑啉酮3的底物范围探索

研究人员首先以2-氨基苯甲酰胺 1a和叔丁基异腈 2a为模型底物，对电化学偶联步骤的条件进行了系统优化。最终确定的最优条件为：石墨阳极(+)和铂阴极(-)组成电极对，在乙腈/乙醇混合溶剂中，使用催化量的NH₄I (0.3当量)和NaCl (0.2当量)作为介导-电解质体系，在恒电流15 mA下反应2.5小时，能以91%的收率得到目标产物 3aa。该条件具有安全的电势窗口和良好的法拉第效率(65%)。在此优化条件下，研究人员探索了底物适用范围。各种脂肪族异腈均能与 1a顺利反应，以高产率(86%-91%)得到相应产物 3aa-3ae。对于带有不同取代基的2-氨基苯甲酰胺 1，无论是吸电子基团（如-Cl, -CF₃）还是给电子基团（如-Me, -OMe），大部分都能以中等至良好的收率(21%-87%)得到目标喹唑啉酮。值得注意的是，具有生物活性的ATP敏感K⁺通道开放剂类似物 3qe也能以65%的收率成功合成。

2.2. 微波辅助异羟肟酸酐4开环反应与电化学反应结合一锅法合成N-取代-2-氨基喹唑啉-4(3H)酮3

为了实现从更易得的原料出发的一锅法合成，研究者将微波辅助的异羟肟酸酐 4的开环胺化反应与随后的电化学偶联步骤相结合。首先通过微波加热（100°C, 1小时）使异羟肟酸酐 4与胺 5反应，原位生成N-取代的2-氨基苯甲酰胺 1′；随后在同一容器中直接加入异腈和电解质，进行电化学转化。这一策略成功应用于合成一系列N-取代的2-氨基喹唑啉酮 3′a-3′k，收率从19%到67%不等。研究还发现，当使用氨水进行开环，可以直接从异羟肟酸酐 4合成非N-取代的产物 3aa, 3ba, 3ga，收率分别为68%, 51%和42%。

2.3. 微波辅助2-氨基苯甲腈6水合反应与电化学反应结合一锅法合成2-氨基喹唑啉-4(3H)酮3

研究者进一步拓展了起始原料的范围，将微波辅助的2-氨基苯甲腈 6的水合反应与电化学步骤整合。在碱性条件下，通过微波辐照（150°C, 1小时）将腈基转化为酰胺，随后在同一容器中进行电化学环化。该方法同样适用于合成一系列2-氨基喹唑啉酮 3aa-3ae, 3ba-3ea等，产率在22%到59%之间。

2.4. 应用

为了证明该方法的可扩展性，研究人员进行了克级规模合成。无论是从2-氨基苯甲酰胺 1a直接电化学合成（收率85%），还是通过一锅法从异羟肟酸酐 4a（收率70%）或2-氨基苯甲腈 6a（收率58%）出发，都能在放大规模下高效制备目标产物 3aa，且无需柱层析纯化。此外，产物 3aa中的叔丁基可以在酸性条件下脱除，以65%的收率得到2-氨基-4(3H)-喹唑啉酮 3aa′，后者可作为有机催化剂使用，展示了该合成方法在制备功能分子方面的实用性。

2.5. 机理研究与推测机理

通过一系列控制实验、循环伏安法(CV)和电子顺磁共振(EPR)研究，作者提出了可能的反应机理。CV实验表明，NH₄I在0.72 V和0.87 V处显示可逆的氧化还原信号，对应于I^-/I₃^-和 I₃^-/I₂氧化还原对，且其氧化发生在底物 1a（氧化峰在1.16 V）之前。机理实验表明，使用化学计量的I₂可以得到产物，但同时会发生过度碘化；而添加自由基捕获剂TEMPO或BHT会显著抑制反应（产率分别降至2%和10%），且TEMPO的存在阻止了淀粉-I₂显色反应，EPR实验也检测到了自由基信号。这些证据共同支持了一个碘自由基参与的路径：首先，阳极氧化碘离子(I^-)生成碘自由基(I^•)或碘分子(I₂)。这些活性碘物种与异腈 2反应，生成碳亚胺二碘化物中间体 I。随后，中间体 I与2-氨基苯甲酰胺 1发生脱卤化氢，形成中间体 II，进而转化为碳二亚胺 III（或其异构体 IV）。最后，通过分子内环化或异构化，完成喹唑啉酮环的构建，得到目标产物 3。催化量的碘化物在电化学条件下可以循环再生，驱动整个反应进行。

综上所述，本研究首次成功开发了一种顺序微波-电化学合成策略，用于高效、环保地构建2-氨基喹唑啉酮类化合物。该方法的重要意义主要体现在以下几个方面：首先，它创造性地将微波加热的高效性与电化学合成的绿色性相结合，实现了在单反应器内从多种易得前体（2-氨基苯甲酰胺、异羟肟酸酐、2-氨基苯甲腈）出发的一锅法合成，显著提升了合成步骤的经济性和操作简便性。其次，该方法摒弃了传统的金属催化剂和化学计量氧化剂，采用廉价、无毒的催化量NH₄I/NaCl作为介导-电解质体系，符合绿色化学原则，具有高原子经济性和良好的法拉第效率。第三，研究展示了广泛的底物适用性（共38个例子），成功合成了具有生物活性的分子（如ATP敏感的K⁺通道开放剂）和潜在的有机催化剂前体，证明了其在药物化学和合成化学中的实用价值。第四，克级规模的顺利实现表明了该方法具备实际放大生产的潜力。最后，深入的机理研究阐明了碘介导的电化学自由基反应路径，为理解和进一步开发类似的电化学转化提供了理论基础。总之，这项研究为合成具有重要价值的含氮杂环化合物提供了一条新颖、高效且环境友好的途径，是绿色合成方法学领域的一项重要进展。