《Drug Resistance Updates》：Emerging Trends and Converging Evidence in Tumor Evolution: A Comprehensive Review
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肿瘤进化是遗传突变、表观遗传重编程与微环境互作驱动的动态过程，导致癌症进展、转移和耐药性。单细胞测序、空间多组学及液体活检技术揭示肿瘤异质性和进化轨迹，未来需结合AI与动态干预控制肿瘤进化。
陈奇金|李伟琦|刘博强|曹 lu-qi|斯文·马塞尔·斯特凡|袁罗曦|余欣|史亮|余红
浙江大学邵逸夫医院普通外科，中国浙江310016
摘要
背景
肿瘤进化是一个时空动态过程，由基因突变、表观遗传重编程和双向微环境相互作用共同调控，这些因素共同产生了癌症进展、转移和治疗抵抗所需的表型多样性。基础模型——线性进化、分支进化、中性进化和平行进化——提供了互补但不完整的框架，以说明肿瘤如何通过逐渐积累的突变或灾难性的基因组事件（例如染色体不稳定、拓扑关联染色质域的破坏）而多样化。每种模型的适用性取决于具体的时间和空间选择压力。这些进化过程对于克隆异质性、免疫逃逸以及适应性细胞生态系统的建立至关重要。
内容
体细胞突变，包括单碱基替换和结构变异，作为追踪肿瘤谱系的“进化条形码”。除了遗传密码外，表观遗传失调——包括沉默肿瘤抑制因子的DNA高甲基化和调节mRNA稳定性的动态RNA修饰（例如m6A）——赋予了表型可塑性。这使得肿瘤能够快速且通常可逆地适应治疗和微环境的压力，而无需改变潜在的DNA序列，从而产生非遗传性异质性。非编码RNA，包括在转录后调节基因表达的microRNA和可以作为miRNA海绵或编码肽的环状RNA，构成了一个关键的调控网络。它们协调致癌信号传导、转移和免疫抑制，通常是对肿瘤微环境信号的响应，从而整合多种线索来塑造进化轨迹。肿瘤微环境不再仅仅是被动支持的角色，而是成为进化的动态和决定性调控者：缺氧稳定HIFs以驱动血管生成和代谢重编程；酸性环境中的乳酸积累使免疫抑制性巨噬细胞极化；神经-肿瘤相互作用促进神经周围侵袭。这些双向相互作用创造了不同的生态位，施加了空间异质的选择压力，从根本上塑造了克隆景观。治疗压力（例如化疗、放疗、免疫疗法等）会引发进化瓶颈，选择出具有抗性的克隆并通过共享途径促进交叉抗性。新兴技术——单细胞测序、空间多组学和液体活检——现在可以解码肿瘤内的异质性，绘制细胞生态系统图谱，并实时多维度监测克隆动态。
结论
将进化模型与多组学数据相结合，揭示了肿瘤适应的复杂性，强调了需要时间适应性治疗策略的必要性。当前的临床前模型未能充分再现人类肿瘤-微环境相互作用，因此需要先进的系统来弥合这一转化差距。展望未来，人工智能与密集的纵向生物标志物分析的结合有望将个性化肿瘤学提升到超越静态基因组匹配的层面。未来的方向在于精细化动态干预措施，同时针对恶性肿瘤的两个支柱：癌细胞的分子特征和肿瘤生态系统的生态特征，从而控制进化过程本身。
部分摘录
背景
临床肿瘤学中持续的挑战不在于缺乏分子靶点，而在于一个根本性的误解：将癌症视为一种静态疾病（Metcalf等人，2021年）。肿瘤并非静态的；它们经历了一个时间上的阶段性进化，在这个过程中，其生物学驱动因素、生态系统相互作用和脆弱性在疾病过程中发生了显著变化——从起始、早期进展，到治疗干预，最终出现抗性（Huebner等人）
肿瘤进化的理论模型：理解复杂性的必然途径
为了理解这一复杂过程，许多学者基于收集的数据提出了不同的模型。这些模型都不完美，但提供了不同的视角来理解肿瘤进化的复杂性。通过结合这些模型，可以更全面地了解肿瘤异质性、进化路径以及对治疗的反应。值得注意的是，不同的模型并不完全相同
肿瘤进化的驱动力：潜在的治疗靶点
肿瘤进化是一个多方面的过程，受到遗传、表观遗传和微环境因素的驱动，并经常受到治疗压力的影响。
单细胞测序
下一代测序（NGS）从根本上改变了我们对肿瘤异质性的理解，超越了整体组织的平均值，以前所未有的分辨率揭示了癌症的复杂克隆结构和进化动态（Humphries等人，2013年；Quinn等人，2021年；Simeonov等人，2021年；Yang等人，2022年）。然而，真正的范式转变来自于NGS的单细胞应用，它能够以细胞级别的精度解析肿瘤内的异质性讨论
肿瘤进化代表了理解癌症进展的一个范式转变，超越了静态基因组模型，接受了遗传不稳定性、表观遗传重编程、微环境压力和治疗选择之间的动态相互作用（Tan等人，2024年）。这篇综述综合了来自多组学技术的证据，以剖析肿瘤适应的复杂性。在本文中，我们首先讨论了几种主要的肿瘤进化理论模型
通用生物医学概念与技术
AI：人工智能
CIN：染色体不稳定性
CSCs：癌干细胞
ECM：细胞外基质
EMT：上皮-间充质转化
HIF：缺氧诱导因子
MHC：主要组织相容性复合体
NGS：下一代测序
scRNA-seq：单细胞RNA测序
TME：肿瘤微环境
TIME：肿瘤免疫微环境
细胞、分子与信号通路
α-KG：α-酮戊二酸
CAFs：癌相关成纤维细胞
circRNAs：环状RNA
CREs：顺式调控元件
ctDNA：循环肿瘤DNA
CTCs：循环肿瘤细胞
出版同意
不适用。本文引用的原始出版物的作者负责患者的同意事宜。
资助
斯文·马塞尔·斯特凡博士感谢德国研究基金会（DFG）（项目编号504079349，PANABC）的支持。余红博士获得了中央政府引导的地方科技发展基金项目（项目编号2024ZY01020）、浙江省科技计划（项目编号2024C03201、2025C02133）、浙江省自然科学基金（项目编号LHDMD25H030001）以及浙江省中医药共同建设科技计划的资助
作者贡献声明
余欣：可视化。袁罗曦：撰写——审阅与编辑。斯文·马塞尔·斯特凡：撰写——审阅与编辑、可视化、资金获取。曹 lu-qi：撰写——审阅与编辑。刘博强：撰写——审阅与编辑。李伟琦：撰写——审阅与编辑、概念构思。陈奇金：撰写——初稿。余红：监督、资金获取。史亮：可视化、监督。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
