黄体酮在月经周期中调控大脑结构重塑：一项基于MRI的证据

《eBioMedicine》：Progesterone-associated adjustments in brain structure during menstruation and the periovulatory phase—an MRI study

女性月经周期伴随显著的激素水平波动，并可能引发大脑结构变化，但其具体的神经调节机制尚不明确。本文研究人员利用磁共振成像技术，在排卵期和月经期对健康女性的脑灰质体积(GMV)和皮层厚度(CT)进行评估，并结合激素浓度测量与受体分布图进行关联分析。研究发现，相较于雌二醇(E2)，黄体酮(P4)是驱动大脑宏观结构周期性变化的关键调节因子，且其影响与黄体酮受体高表达区域的空间分布一致。这为理解激素驱动的女性大脑神经可塑性及情绪障碍风险提供了新的机制见解。

　　

女性性激素对大脑结构与功能的影响是一个复杂且充满动态变化的过程。每个月，随着女性月经周期的推进，雌二醇(E₂)和黄体酮(P₄)如同两位指挥家，驱动着一场精细的生理交响乐。它们不仅调控着生殖过程，也与情绪、认知等高级大脑功能紧密相连。特别是杏仁核和海马体这类富含性激素受体的大脑区域，在情绪处理和认知中扮演着关键角色，被认为是经前期情绪障碍等女性精神健康问题的重要神经生物学基础。尽管有证据表明，女性的脑结构会随月经周期发生动态变化，但这一现象背后的激素驱动机制——究竟是哪种激素在主导，以及变化如何与大脑区域的具体分子特性（如受体分布）相关联——仍然不够清晰。为了填补这一关键知识空白，并更准确地描绘女性大脑对激素的动态响应图谱，一项聚焦于此的研究在《eBioMedicine》上发表。

为了探寻大脑如何在激素指挥下“重塑”，研究人员开展了一项严谨的纵向研究。他们招募了32名健康的自然月经周期女性，分别在其激素水平最悬殊的两个阶段——排卵期（高E₂和P₄）和月经期（低E₂和P₄）——接受结构磁共振成像(MRI)扫描，以测量脑灰质体积(GMV)和皮层厚度(CT)。同时，研究者收集了参与者的血液样本，用于精确测定两个时间点的E₂和P₄血清浓度。研究采用预设兴趣区(ROI)分析和全脑探索性分析相结合的策略。预设的兴趣区集中在已知对性激素高度敏感、且在情绪认知中作用关键的杏仁核和海马体。此外，研究者还运用了先进的统计方法（多元回归模型）来探究激素水平与大脑形态学指标（GMV和CT）之间的关联。最后，为了从机制层面理解观察到的结构变化，研究团队采用了空间共定位分析技术，将MRI观察到的脑区变化模式与基于艾伦人脑图谱的性激素受体（包括E₂受体ESR1、P₄受体PGR）以及神经递质受体（GABA_A和谷氨酸mGluR₅）的分布密度图进行比对，检验大脑结构变化是否更倾向于发生在激素受体富集的区域。这种将宏观脑成像、体内激素测定与分子受体图谱相结合的多元方法，为揭示激素对大脑结构影响的潜在生物学通路提供了有力的工具。

研究结果揭示了激素，尤其是P₄，对大脑结构的复杂而规律的影响。首先，在假设驱动的兴趣区分析中，尽管有研究显示杏仁核和海马体对激素变化敏感，但本研究在进行了多重比较校正后，并未发现这两个脑区在排卵期和月经期的GMV存在显著差异。这表明，在严格的统计标准下，这些经典区域的体积变化可能不如先前认为的那样稳定或显著。

然而，探索性全脑分析却呈现出更丰富和显著的模式。首先，与月经期相比，女性在排卵期拥有显著更高的总体灰质体积。更重要的是，当研究人员将激素水平与大脑结构进行关联分析时，P₄展现出了远比E₂更强大和一致的调节作用，并且这种作用是“阶段依赖性”的。具体而言，在排卵期，较高的P₄水平与更大的小脑和梭状回体积显著相关。而在月经期，较高的P₄水平则与额叶（特别是眶额叶、中额叶）的体积增大相关。这一发现通过结构影像图被直观呈现。

接着，在皮层厚度变异的分析中，P₄的调节作用同样明显且随阶段变化。在排卵期，P₄水平与左侧楔前叶、上顶叶、楔叶、颞上回、颞横回以及右侧下顶叶的皮层厚度呈正相关。到了月经期，关联模式则转移到中央后回、缘上回、额叶（如左侧喙中额叶回、下额叶回、三角部）、海马旁回和梭状回等区域。这种关联模式的空间转移，暗示着大脑皮层结构可能随着激素周期的起伏而进行动态、区域特异性的重组，以适应不同阶段的认知与情感需求。

最后，空间共定位分析为上述观察到的现象提供了潜在的生物学机制解释。研究发现，从月经期到排卵期的灰质体积变化模式，在空间上与大脑中黄体酮受体(PGR)的分布密度图显著重合。这意味着，那些在月经周期中发生显著结构变化的脑区，恰好也是P₄受体更为富集的区域。这一结果为P₄驱动的大脑结构重塑提供了一个基于受体信号通路的合理解释。

综合而言，本研究通过整合多模态成像、激素检测和受体图谱分析，为月经周期中女性大脑的动态重塑提供了关键证据。讨论部分强调，研究的核心结论是识别出P₄，而非E₂，是驱动月经周期中大脑宏观结构（包括灰质体积和皮层厚度）周期性变化的关键调节因子。这种效应呈现出随月经阶段变化的模式，并且观察到的结构变化在空间上与大脑内P₄受体的高表达区域相吻合，这为激素驱动神经可塑性提供了基于受体的机制性解释。

研究的重要意义在于多个层面。首先，它将P₄置于女性大脑激素敏感性研究的中心位置，修正了以往可能过分侧重E₂的观点，为理解女性大脑动态变化提供了一个更精确的模型。其次，研究发现了P₄效应的阶段和区域特异性，例如排卵期影响小脑和梭状回（与感觉运动、高级视觉处理相关），月经期则影响眶额叶和边缘系统相关区域（与情绪调节、社会决策相关）。这有助于解释女性在不同月经阶段可能出现的认知和情绪波动。第三，从更广阔的视角看，P₄相关的神经可塑性模式并非孤立现象。该模式与青春期、产后等其他重大生殖过渡时期报告的大脑结构变化存在相似性，提示P₄作为关键的神经调节因子，其作用贯穿于女性的整个生殖生命历程。这种周期性的大脑重塑，可能构成了女性在月经期、产后等激素剧烈波动的时期情绪障碍（如经前综合征PMS、经前焦虑障碍PMDD、产后抑郁）风险增加的结构基础。因此，这项研究不仅增进了对健康女性大脑基本功能的理解，也为未来探究女性特发性精神疾病的神经生物学机制、识别激素敏感的关键脆弱期，以及开发针对性干预策略，奠定了重要的科学基础。