《eBioMedicine》：Sleep apnea, heart health and testosterone: unravelling the triad of well-being
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这篇综述深入剖析了睡眠障碍（特别是阻塞性睡眠呼吸暂停，OSA）、心血管疾病（CVDs）与睾酮水平失调之间复杂而关键的三联关系。文章强调，三者通过间歇性缺氧、氧化应激、炎症、交感神经激活及下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴紊乱等机制相互影响，形成恶性循环。管理这一三联症需采取整合性临床策略，并指出了未来研究的重点方向。
睡眠、心血管健康与睾酮水平三者间的相互作用，构成了一个关乎整体健康与幸福的关键研究领域。本综述旨在整合现有证据，提供一个关于OSA、CVD与睾酮水平相互作用的广泛而批判性的视角。
睡眠与心血管健康的关系
睡眠障碍与心血管疾病，特别是睡眠相关呼吸障碍之间的关系，已在全球范围内得到充分证实。心血管疾病是全球主要的死亡原因，而睡眠障碍，尤其是OSA，在全球范围内也极为普遍。越来越多的证据表明，睡眠障碍与心血管不良后果相关。睡眠质量差和睡眠时间短与高血压、冠心病、心力衰竭和心律失常的风险增加有关。新兴研究正在探索生活方式调整在改善睡眠质量和降低心血管风险中的作用。
OSA导致心血管功能障碍的机制途径
OSA导致心血管病理变化的主要机制之一是间歇性缺氧。呼吸暂停和低通气反复发作导致血氧水平周期性波动，从而引发氧化应激。临床和临床前模型的证据表明，间歇性缺氧会引发氧化应激，其特征是活性氧（ROS）的过量产生。这种氧化应激会导致内皮功能障碍，损害一氧化氮（NO）的产生和利用，从而增加血管阻力，促进高血压和动脉粥样硬化的发展。慢性间歇性缺氧和氧化应激还会引发全身性炎症，刺激促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和C反应蛋白（CRP）的产生。此外，OSA还与自主神经功能改变、交感神经持续激活有关，这会增加心率和血压，促进心肌重塑、纤维化和肥厚，最终可能导致心力衰竭。
睾酮水平与心血管疾病
睾酮是主要的雄性性激素，在男性和女性的各种生理过程中都起着关键作用。它在代谢调节、肌肉和骨骼健康、情绪以及心血管功能中扮演着复杂而多面的角色。睾酮通过基因组和非基因组途径发挥其影响。低睾酮水平与心血管疾病风险因素增加密切相关，包括胰岛素抵抗、代谢综合征和动脉僵硬度增加。此外，睾酮缺乏还可能促发血栓前状态，增加心肌梗死和卒中等血栓栓塞事件的风险。观察性研究表明，基线睾酮水平较低的男性心血管事件发生率显著更高。然而，过高的睾酮水平，特别是在外源性睾酮治疗的背景下，也与不良心血管结局相关。因此，睾酮替代疗法（TRT）对心血管健康的影响需谨慎评估，治疗决策应个体化。
OSA、心血管健康与睾酮之间的双向相互作用
OSA与睾酮水平之间的联系是双向的，彼此显著影响。OSA导致的睡眠碎片化会深刻影响激素调节，包括睾酮的分泌。研究表明，患有OSA的男性睾酮水平通常低于未患此病者。间歇性缺氧和睡眠碎片化会增加皮质醇水平，抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的产生，导致垂体分泌的黄体生成素（LH）减少，从而降低睾丸合成睾酮。反之，低睾酮水平可能加剧OSA症状，因为睾酮在维持上气道肌张力方面起作用，其水平降低会增加睡眠时气道塌陷的可能性，形成恶性循环。打破这一循环需要综合方法。使用持续气道正压通气（CPAP）治疗OSA不仅可以改善睡眠质量，一些研究显示还能部分恢复正常的睾酮水平，尽管这种效果的一致性存疑。另一方面，TRT在改善性腺功能减退症状的同时，可能增加罹患或加重OSA的风险，尤其是在易感个体中，需要个体化评估和谨慎管理。
睡眠碎片化、失眠、睡眠剥夺、睾酮与心血管健康之间的相互联系
睾酮通过影响睡眠结构、调节昼夜节律和影响参与睡眠调节的神经递质（如γ-氨基丁酸，GABA）来影响睡眠。低睾酮水平与各种睡眠障碍有关。动物研究进一步证实，睡眠剥夺会导致睾酮水平显著降低，并对雄性生殖系统的多个方面产生负面影响，包括性行为、精子活力和睾丸、附睾、前列腺的形态功能，这些变化与氧化应激和炎症增加有关。
治疗挑战与临床考量
管理OSA、CVD和睾酮缺乏重叠的患者需要整合性、多学科的方法。从诊断角度看，对于表现为不明原因性腺功能减退或难治性高血压的男性，临床医生应考虑筛查睡眠呼吸障碍；反之，对于伴有OSA和性功能障碍的男性，应评估其激素状态。治疗意义复杂：虽然TRT可能改善部分患者的性腺功能减退症状并降低心血管风险，但也可能增加易感个体罹患或加重OSA的风险。个体化评估至关重要，对于高危患者，在启动TRT前最好能进行基线睡眠研究。CPAP仍然是管理OSA的基石，但其对睾酮水平的不一致影响 underscores 了需要采取补充干预措施。生活方式干预，包括饮食调整、规律体育锻炼和压力管理，在改善这一三联症的各个方面都发挥着核心作用。
未来研究方向与未决问题
尽管取得了显著进展，但我们对睡眠障碍（特别是OSA）、CVD和激素功能障碍之间复杂相互作用的理解仍存在重要空白。一个主要的局限是缺乏关于睡眠干预（如CPAP疗法）如何长期影响心血管和激素结局的全面、长期数据。新兴研究领域提供了有希望的方向，例如遗传和表观遗传因素、肠道微生物组的作用、新型减肥药物（如GLP-1和GIP类似物）在治疗OSA中的应用潜力，以及数字健康技术的影响。未来的研究应致力于阐明不同的OSA表型如何影响长期心血管和激素轨迹，探索CPAP或替代疗法在多大程度上能恢复睾酮调节并降低不同患者群体的心脏代谢风险，以及寻找能够捕捉睡眠碎片化、内皮功能障碍和雄激素缺乏之间双向联系的最佳生物标志物。
