综述：肾上腺类固醇生成与先天性肾上腺增生的最新研究进展

《Endocrinology and Metabolism Clinics of North America》：Update in Adrenal Steroidogenesis and Congenital Adrenal Hyperplasia

先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是由肾上腺皮质激素合成酶缺陷引起的遗传性疾病，主要类型为21-羟化酶缺乏（占95%），其次为17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏（1%）和11β-羟化酶缺乏（5%）。其病理机制涉及肾上腺皮质不同区域的激素合成通路障碍，临床表现因性别和酶缺陷类型而异，诊断依赖生化指标（如17-羟孕酮）和基因检测，治疗需终身激素替代及并发症管理。

　　

阿萨纳西亚·布利亚里|奥克萨娜·莱卡雷夫|凯伦·林-苏

美国纽约威尔康奈尔医学院儿科内分泌科

章节摘录

要点

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  类固醇激素的合成主要发生在肾上腺和性腺中。这一过程涉及通过一系列酶促反应将前体转化为糖皮质激素、盐皮质激素和性激素。
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  先天性肾上腺增生（CAH）是一组遗传性疾病，表现为参与肾上腺类固醇合成途径的某些酶的缺乏。
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  最常见的CAH类型是21-羟化酶缺乏症（21OHD）。

缩写

21OHD	21-羟化酶缺乏症
ABS

肾上腺类固醇激素的合成

肾上腺由外层皮质和内层髓质组成，两者具有不同的起源和功能。皮质起源于泌尿生殖嵴的体腔中胚层，负责合成肾上腺类固醇激素。

盐皮质激素的合成

在ZG（ zona glomerulosa）中，孕烯醇酮通过3β-羟基类固醇脱氢酶2型（3β-HSD，由HSD3B2基因编码）转化为孕酮，随后通过21-羟化酶（由CYP21A2基因编码）转化为11-脱氧皮质酮（DOC）。CYP11B2基因编码醛固酮合成酶，该酶通过其11-羟化酶、18-羟化酶和18-氧化酶活性依次将DOC转化为皮质酮、18-羟基皮质酮和最终醛固酮。

糖皮质激素的合成

在ZF（ zona fasciculata）中，CYP17A1基因编码17α-羟化酶，将孕烯醇酮转化为17-羟基孕烯醇酮（17-OH孕烯醇酮），并将孕酮转化为17-羟基孕酮（17OHP）。3β-HSD进一步将17-OH孕烯醇酮转化为17OHP，后者再通过21-羟化酶（CYP21A2）转化为11-脱氧皮质醇。类似的途径也存在于盐皮质激素的合成过程中。

雄激素的合成

性激素的合成发生在ZR（ zona reticularis）中。CYP17A1基因编码17α-羟化酶和17,20-裂解酶，分别催化17-OH孕烯醇酮（ZF）和DHEA的生成。ZR特异性表达CYB5A基因，该基因编码CYP17A1所需的细胞色素b5辅因子。DHEA是所有雄激素的前体，可被3β-HSD转化为雄烯二酮，或被硫酸转移酶（SULT2A）转化为DHEA-S。

类固醇生成的调控

糖皮质激素和性激素的合成受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节。ACTH与ZF和ZR中的黑皮质素2受体（MCR2）结合，促进胆固醇的摄取和合成，并将其转运到线粒体膜中进行类固醇生成。ZR中的醛固酮合成受肾素-血管紧张素II系统的调节，该系统在水或电解质失衡时被激活。

肾上腺类固醇生成的遗传性疾病

先天性肾上腺增生（CAH）是一组常染色体隐性遗传病，其特征是皮质醇合成受损。罕见的CAH类型包括脂质CAH、P450氧化还原酶（POR）缺乏症、3β-HSD缺乏症和17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏症。11β-羟化酶缺乏症约占CAH病例的5%，而21-羟化酶缺乏症是最常见的类型，占CAH病例的约95%（见表1）。

流行病学和遗传学

脂质CAH是一种极为罕见的CAH类型（在日本和韩国的发病率约为1/300,000，在其他人群中更为罕见），其原因是线粒体中胆固醇的摄取受损以及类固醇合成初始步骤（胆固醇转化为孕烯醇酮）受阻，导致所有类固醇的缺乏。皮质醇缺乏会刺激ACTH的过度分泌，从而导致细胞内胆固醇积累并最终破坏类固醇生成细胞。

细胞色素P450氧化还原酶（POR）缺乏症

这是一种非常罕见的常染色体隐性CAH类型（报告的病例约100例），由POR基因的变异引起。POR是CYP21A2、CYP17A1和CYP19A1编码酶的必需辅因子，其缺乏会导致从轻度皮质醇缺乏到最严重的Antley–Bixler综合征（ABS）等多种表型。

临床表现

临床表现包括两性生殖器异常；46,XY个体的外生殖器发育不全

另一种罕见的CAH类型是3β-羟基类固醇脱氢酶2型（3β-HSD）缺乏症，由HSD3B2基因的常染色体隐性变异引起，占CAH病例的不到0.5%。估计发病率低于1/1,000,000。目前已描述了50多种变异类型，其中p.P222Q和p.N323D最为常见，尤其在阿尔及利亚和土耳其人群中。

3β-HSD缺乏症对于孕酮、17-OHP、雄烯二酮和睾酮的合成至关重要

17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏症的发病率估计为每50,000例活产中有1例，占全球CAH病例的1%，巴西的发病率最高。该病由CYP17A1基因的常染色体隐性变异引起，已鉴定出超过100种变异类型，其中一些仅导致17,20-裂解酶缺乏。

完全的CYP17A1缺乏症会损害肾上腺和性腺的性激素合成。在46,XX个体中，这会导致第二性征缺失和原发性性发育障碍

11β-羟化酶缺乏症（11OHD）的发病率为每100,000例活产中有1例，占全球CAH病例的5%。在以色列（1:5000–7000的出生率）和土耳其，该病的发病率较高，这可能与北非血统的犹太人群中的携带者频率较高有关。NC型（non-classical）非常罕见。该病由CYP11B1基因的常染色体隐性致病变异引起，已鉴定出至少100种变异类型。

21-羟化酶缺乏症（21OHD）是最常见的CAH类型，占所有病例的约95%。经典型发病率为每15,000至20,000例活产中有1例，某些种族群体的发病率更高。在经典型病例中，约75%为盐耗型（SW），25%为单纯性性征增强型（SV）。NC型（non-classical）的发病率因人群不同而异，介于1/200至1/1000之间。

遗传学

该病由常染色体隐性遗传变异引起

总结

CAH是一组由于参与类固醇生物合成的酶缺陷而引起的遗传性疾病，导致皮质醇生成受损。诊断依赖于特征性的血清和尿液生化指标，基因检测用于确诊。由于疾病相关并发症和治疗相关不良反应，管理仍然具有挑战性。然而，非糖皮质激素辅助疗法的最新进展为治疗带来了重要进展。

临床护理要点

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  当怀疑CAH时，应进行包括肾上腺类固醇谱和PRA（17α-羟基孕烯醇酮/17-羟基孕酮比值）在内的生化评估，以区分不同亚型。基因检测可用于确诊。
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  所有类型的经典型CAH均表现为皮质醇缺乏和ACTH水平升高。
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  21OHD是最常见的CAH类型。17OHP是21OHD筛查的主要生化标志物，用于新生儿筛查（NBS）。阳性NBS结果需通过血清17OHP检测进一步确认。
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  脂质CAH

写作过程中AI和AI辅助技术的使用声明

在准备本稿时，作者使用了OpenAI（ChatGPT）来提高内容的可读性和语言表达。使用该工具/服务后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对出版物的内容负全责。

致谢

作者感谢Foteini Bouliari在图表和表格设计方面提供的宝贵帮助。

披露

O. Lekarev：（1）CARES基金会医学和科学顾问委员会成员；（2）Neurocrine Biosciences公司顾问。K. Lin-Su：（1）CARES基金会医学总监。A. Bouliari：作者无需要披露的信息。