《Epidemics》：Impact of COVID-19 on the transmission dynamics of HFMD associated enterovirus serotypes in Japan: a modelling study of surveillance data
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为解决COVID-19大流行期间非药物干预措施(NPIs)如何影响手足口病(HFMD)主要病原体传播强度这一关键问题，研究人员利用日本长达20年（2005-2024）的哨点监测数据，通过随机易感-感染-恢复(SIR)传播动力学模型，定量评估了NPIs对三种主要肠道病毒血清型（EV-A71、CVA16、CVA6）传播的影响。研究发现，与疫情前水平相比，2020年至2022年间三种血清型的传播率平均降低了7.86%至20.1%，其中高传播力(R0)的CVA6受影响最大。该研究揭示了NPIs对不同传播特征的病原体存在差异性影响，为未来应对高传播性儿童传染病提供了重要见解。
手足口病（Hand, Foot, and Mouth Disease, HFMD）是一种常见的儿童传染病，主要由肠道病毒（Enterovirus, EV）引起，包括肠道病毒A71型（EV-A71）、柯萨奇病毒A16型（CVA16）和A6型（CVA6）等。该病通过粪口途径、呼吸道飞沫和接触传播，在托幼机构等儿童聚集场所容易引发暴发。自2019年底开始，为应对COVID-19大流行，全球各国实施了包括封锁、居家令、学校关闭、社交距离、加强手卫生等一系列非药物干预措施。一个引人关注的现象随之出现：全球范围内，包括日本、中国、韩国在内的许多国家和地区，HFMD的发病率出现了显著下降。这强烈暗示，为防控COVID-19所采取的措施，可能意外地改变了其他病原体，特别是引起HFMD的肠道病毒的传播动态。然而，这些干预措施对不同肠道病毒血清型的传播具体产生了多大影响？其影响程度是否与病毒的固有特性（如传播力）有关？量化这种影响对于理解干预措施的有效性以及预测未来HFMD的流行趋势至关重要。
为了回答这些问题，来自英国帝国理工学院MRC全球传染病分析中心的研究团队开展了一项深入的建模研究。他们利用日本覆盖全国、运行良好的HFMD及肠道病毒哨点监测系统，获取了从2005年1月到2024年12月长达20年的监测数据。研究聚焦于三种最主要的血清型：EV-A71、CVA16和CVA6。研究人员构建了一个随机易感-感染-恢复（Stochastic Susceptible-Infected-Recovered, SIR）传播动力学模型，并将其拟合到每周报告的血清型特异性HFMD病例时间序列数据中。该模型考虑了终身免疫、季节性传播、无症状感染、病例漏报以及持续的输入性感染等因素。为了量化COVID-19 NPIs的影响，研究引入了基于牛津大学COVID-19政府响应追踪器（Oxford Coronavirus Government Response Tracker）中的“严格指数”（Stringency Index）的缩放因子。该指数综合了学校关闭、工作场所关闭、取消公共活动等9项政策指标，数值越高代表防控措施越严格。模型假设在2020年1月至2022年12月（严格指数可用期间），病毒传播率的降低一部分是恒定的，另一部分则与该严格指数成比例。通过粒子马尔可夫链蒙特卡洛（particle-Markov chain Monte Carlo, pMCMC）算法对模型参数进行估计，从而量化NPIs对每种血清型传播率的具体影响。这项研究最终发表在国际知名期刊《Epidemics》上。
本研究主要采用了以下几个关键技术方法：1. 利用日本国家级儿科哨点诊所网络（约3000所）提供的长期（2005-2024年）、高质量的HFMD病例及病原体分离周报数据作为核心分析基础。2. 构建并拟合独立的随机SIR传播动力学模型，用于模拟EV-A71、CVA16和CVA6三种血清型各自的传播动态。3. 引入并参数化基于COVID-19严格指数的缩放因子，以量化2020年至2022年间政府防控措施对病毒传播率的影响。4. 使用粒子马尔可夫链蒙特卡洛（pMCMC）算法进行模型参数估计和不确定性分析。
3.1. 流行模式描述
研究期间，日本HFMD报告病例数在2011年前保持相对稳定，年均约10万例。2011年后，由于CVA6的出现，病例呈现明显的两年周期波动。2020年，随着COVID-19大流行开始，HFMD病例数降至2005年以来的最低点（18,364例），之后逐渐回升，并在2024年达到研究期间的最高峰（663,219例）。在肠道病毒阳性病例中，CVA6、CVA16和EV-A71合计占88.9%。自2011年起，CVA6成为主导血清型（除2014和2020年）。大流行开始后，EV-A71和CVA16病例极为稀少，直至2023-2024年才略有回升但仍低于疫情前水平；CVA6在2020年报告很少，但自2021年末开始出现小幅暴发。
3.2. COVID-19严格指数
日本的COVID-19严格指数在2020年3月学校关闭后上升，并在三次“紧急状态”（State of Emergency, SoE）声明期间维持在较高水平（40.7-55.1），于2022年12月逐渐降至33.3。
3.3. 模型拟合
模型较好地捕捉了三种血清型在疫情前的长期流行动态、季节性、疫情期间的发病率崩溃以及疫情后的逐渐复苏。模型参数估计显示，CVA6的平均基本再生数（R0）估计值最高，为45.0，远高于EV-A71（8.03）和CVA16（8.06）。CVA6的季节性振幅也最为显著。三种血清型的感染报告概率（ρ）估计值均在10-4量级，表明存在大量无症状或未报告感染。
3.4. NPIs对HFMD传播的影响
模型估计了易感人群比例的动态变化。COVID-19大流行导致EV-A71和CVA16的流行间隔分别延长至6年和5年，CVA6为3年。与疫情前水平相比，2020年1月至2024年12月期间，传播率的降低范围分别为：EV-A71 4.04%-9.97%， CVA16 9.56%-13.1%， CVA6 2.83%-22.4%。在“紧急状态”期间，降低幅度略高于非紧急状态时期。到2024年底，EV-A71和CVA16的传播率仍有所降低，而CVA6的降低已几乎完全消退。
进一步分析2020年1月至2022年12月（严格指数可用期）的平均影响发现，依赖于严格指数的平均传播率变化（cr）估计值分别为：EV-A71 0.92， CVA16 0.88， CVA6 0.80。相应的平均传播率降低为：EV-A71 7.86%， CVA16 12.0%， CVA6 20.1%。若去除严格指数的影响（即仅考虑恒定降低部分），平均降低幅度则小很多。计算表明，严格指数分别解释了EV-A71、CVA16和CVA6传播率降低中的49.3%、19.9%和25.5%。这意味着对于CVA6，政府防控措施的严格程度对其传播变化的影响更为显著。
在讨论与结论部分，研究指出，CVA6成为主导血清型是一个全球趋势。本研究的模型量化了日本为应对COVID-19所采取的防控措施对HFMD主要病原体传播的显著影响。研究发现，传播力更高（R0更高）、因此感染平均年龄更小的血清型（CVA6），其传播受到NPIs的影响更大，且与政府防控严格指数的关联更强。这与一项描述性研究的发现一致，即高R0的疾病（如麻疹）在疫情期间发病率下降最为显著。这一发现具有重要意义，它表明类似COVID-19期间采取的NPIs，可能对主要影响幼儿的高传播性病毒病原体产生更显著的影响。与其他地区（如香港、韩国）的研究相比，本研究中估计的传播率降低幅度较小，这可能与日本实施的防控措施严格程度相对较低有关。研究也承认了一些局限性，例如模型假设人群同质混合、终身免疫、报告率恒定，且未能建立NPIs与传播率变化之间的因果关系。此外，由于2020年后EV-A71和CVA16的发病率变异较小，对其干预效果的推断可能受到限制。尽管如此，这项研究通过严谨的建模分析，首次在日本的长时间尺度上量化了COVID-19 NPIs对不同HFMD相关肠道病毒血清型传播动力学的差异性影响，增进了我们对广泛公共卫生干预措施如何复杂影响多种病原体传播的理解，为未来制定针对儿童高传染病的防控策略提供了有价值的科学依据。
