合成非天然氨基酸的新技术用于高级肽治疗

　　

加州大学圣巴巴拉分校2026年5月

Ozempic因其在治疗肥胖症和糖尿病方面的显著成功而成为头条新闻。然而，它只是快速增长的肽类药物中的一种，这种药物位于小分子（如阿司匹林）和生物制剂（如抗体）之间。加州大学圣巴巴拉分校的一个研究小组已经开发出一种有效合成非天然氨基酸并将其应用于肽结构的技术。他们希望这种发表在《美国化学学会杂志》上的方法将显著推进肽研究，使科学家能够更容易地获得自然界中发现的22种氨基酸以外的氨基酸。

关键的优点是，这些氨基酸从这个过程中产生的形式已经可以直接用于制造肽，而不需要额外的修饰步骤。与现有的方法相比，这是迄今为止报道的最直接、最广泛使用的方法之一。Phil Kohnke，第一作者，资深作者张黎明实验室博士生，化学与生物化学系

生命的机器氨基酸是蛋白质的组成部分，是最基本的生物分子之一。将10到50个氨基酸连接在一起产生肽。而蛋白质则更长，更复杂，可能由多个肽组成。类似于堆叠杯子，这些积木只在一个方向上组合在一起：一个的氨基总是连接到另一个的羧基。就像在一叠杯子上做出颜色图案一样，氨基酸的顺序是多肽和蛋白质的一个决定性特征。虽然有数百种氨基酸，但只有22种是生命形式用来自然构建蛋白质的。其中包括20种由我们的DNA编码的典型味道，以及两种由其他机制产生的味道。张说：“大自然在这方面发挥了巨大的作用。”科学家们已经可以廉价地生产出天然氨基酸。“但我们已经开发出一种有效的化学合成方法，可以制造非天然或非规范氨基酸，这种方法可以直接用于肽的合成，”张说。两步法最近发表的论文详细介绍了一种合成氨基酸的新技术，然后使用树脂支架将它们结合在一起形成肽。该团队利用金催化技术从廉价、易得的化学成分中制造氨基酸。该技术具有高度立体选择性，这意味着它可以产生具有特定手性的氨基酸，而不是不希望的左右手混合氨基酸。使氨基酸连接在一起需要暴露和启动反应位点。这一事实对化学家来说是一笔财富，因为它使他们能够按照适当的顺序将分子连接起来，以制造出他们想要制造的肽。目前的合成技术需要在肽合成过程中去除保护氨基的成分以及激活酸基。然而，他们的方法产生的氨基酸，酸基已经准备好反应；只有氨基需要去除掩膜。

与张实验室最近对低聚糖的研究类似，该团队使用树脂支架从氨基酸中组装肽。该框架附着在生长的肽的一侧，使它们能够在冲洗和重复的过程中将氨基酸一个接一个地添加到分子中。他说：“我们基本上是把东西粘在树脂上，然后长出链条。”这种技术在工业上很流行，因为它大大简化了净化过程。而不是通过繁琐的努力从溶液中纯化肽，分子可以从支架上切割并洗掉。Kohnke补充说：“我们的方法可以在很小的摩擦或调节下移植到这个过程中。”扩大可用性和开放机会获得更多的氨基酸为生物化学家、医学研究人员和材料科学家开辟了全新的可能性。这就像把一盒22色的蜡笔换成了500种不同的颜色。但制造非天然氨基酸往往困难、昂贵或不切实际。Kohnke说：“许多现有的方法要么涉及许多耗时的步骤，要么只适用于一小部分分子，要么在准备合成肽之前需要进一步的操作。”这项新技术主要解决了这些问题，可以轻松廉价地生产出立即用于肽合成的氨基酸。Zhang对开发新的肽疗法特别感兴趣。自20世纪20年代首次合成胰岛素以来，肽已被用于全球80多种药物中，胰岛素将1型糖尿病从死刑变为完全可控的疾病。虽然天然肽是有效的，但它们是脆弱的——体内的酶可以迅速地破坏它们。Zhang解释说：“通过加入非天然氨基酸，药物设计人员可以将肽‘装甲板’用于抵抗酶，或者迫使其形成特定的形状，以便更好地锁定受体。”Ozempic本身就是这种方法的一个特别成功之处，除了脂肪酸侧链外，它还含有一种非天然氨基酸。张教授的实验室目前正在努力实现这一过程的自动化。要充分发挥非天然氨基酸的潜力，就需要让非化学家也能轻易地获得它们。在这一点上，他们正在积极寻求与其他研究团队合作，使这项技术更容易用于药物开发和材料研究。