《Immunology Letters》：Immunometabolites and cancer: the role of 2-hydroxyglutarate, succinate, fumarate and itaconate in tumour development and anti-tumour immunity
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本文综述了四种关键代谢物（2-HG、富马酸、琥珀酸、衣康酸）作为“癌代谢物”或“免疫代谢物”在肿瘤微环境中的双重作用，系统阐述了其（来源）、（代谢调控机制）、（对肿瘤细胞的促癌作用）以及对（免疫细胞功能）的调控，并探讨了靶向这些代谢物（如IDH抑制剂、SUCNR1拮抗剂）在肿瘤免疫治疗中的前景。
免疫代谢物与癌症：肿瘤微环境中的信号传导与调控
近年来，免疫代谢领域迅速扩展，细胞代谢的改变已成为定义免疫细胞表型的关键特征。而在癌症研究中，代谢改变早已被广泛关注。如今，被称为“癌代谢物”的一类分子——因其在肿瘤细胞中的异常积累而促进肿瘤发生——正日益被视作“免疫代谢物”，它们在重塑肿瘤微环境中的免疫反应方面发挥着核心作用。本综述聚焦于2-羟基戊二酸（2-HG）、富马酸、琥珀酸和衣康酸这四种关键代谢物，探讨其在肿瘤发展和抗肿瘤免疫中的双重角色。
1. 引言
细胞代谢已被公认为肿瘤生物学和免疫细胞功能的核心调节因子。除了提供能量和生物合成中间体外，代谢途径还产生可作为信号分子的小分子代谢物。在癌症中，代谢重编程长期以来被认为是恶性转化的一个标志。近年来，人们愈发清楚，肿瘤来源的代谢物能够对肿瘤微环境内的免疫细胞产生深远影响。异柠檬酸脱氢酶（IDH）、富马酸水合酶（FH）和琥珀酸脱氢酶（SDH）的突变分别导致2-HG、富马酸和琥珀酸的积累，这些典型的癌代谢物最初因其肿瘤内在效应而被认识，但现在很明显，它们也作为免疫调节剂发挥作用。此外，像衣康酸这样的免疫代谢物（由活化的骨髓细胞产生）也显现出对肿瘤状态的影响，通常具有促癌效应。通过这些机制，癌代谢物塑造了免疫细胞的浸润、分化和效应功能，从而促进免疫逃逸和疗法抵抗。
2. 2-羟基戊二酸（2-HG）
2-HG的发现开启了癌代谢物生物学的新时代。它存在两种对映异构体：D-2-HG和L-2-HG。D-2-HG主要源于IDH1/2的获得性功能突变，这种突变赋予其新的酶活性，将α-酮戊二酸（α-KG）转化为D-2-HG。其积累通过抑制α-KG依赖性双加氧酶（αKGDDs），如TET DNA去甲基化酶和组蛋白去甲基化酶，导致广泛的DNA和组蛋白超甲基化，从而驱动肿瘤发生。
2.1. 2-HG在抗肿瘤免疫中的作用
2-HG的效应不局限于肿瘤细胞本身。mutIDH肿瘤细胞主动将D-2-HG分泌到细胞外空间，通过转运蛋白（如SLC13A3和SLC1A1）被周围免疫细胞摄取，从而抑制抗肿瘤免疫。
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对T细胞的影响：D-2-HG通过抑制T细胞受体（TCR）信号传导、损害糖酵解和线粒体ATP产生，并阻断钙信号传导和NFAT核转位，从而抑制CD8+T细胞的活化和功能。它还通过表观遗传沉默FOXP3基因，限制调节性T细胞（Treg）发育，使CD4+T细胞分化偏向Th17表型。
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对自然杀伤（NK）细胞的影响：D-2-HG可诱导NKG2D基因座的表观遗传沉默，减少激活配体（如MICB、ULBP1/3）的表达，导致NK细胞耗竭和细胞毒性减弱。
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对巨噬细胞的影响：在肿瘤微环境中，D-2-HG可进入巨噬细胞，并通过驱动色氨酸向犬尿氨酸的转化等方式，促使其向具有抗炎、免疫抑制特征的M2样状态极化。
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L-2-HG的相反作用：相比之下，由乳酸脱氢酶A（LDHA）和苹果酸脱氢酶（MDH）等在缺氧或活化T细胞中产生的L-2-HG，则显示出抗肿瘤特性。它能促进CD8+T细胞的早期记忆样程序，上调记忆标志物CD62L和CD127，并通过表达EZH2和FOXO3增强其持久性和归巢能力。在巨噬细胞中，L-2-HG积累可促进HIF-1α稳定化、增强糖酵解并上调MHC-I/II表达，从而增强抗肿瘤免疫力。
2.2. 靶向2-HG治疗癌症
降低2-HG水平是一个核心治疗目标，主要通过抑制突变IDH酶实现。例如，FDA已批准mutIDH1抑制剂Ivosidenib用于治疗复发或难治性AML，并在神经胶质瘤、胆管癌等多种肿瘤中显示活性。mutIDH2抑制剂Enasidenib以及能穿透血脑屏障的双重mutIDH1/2抑制剂Vorasidenib也已显示出疗效。
此外，通过基因工程使CAR-T细胞过表达D-2-HG脱氢酶（D2HGDH）以增强D-2-HG清除，或在CAR-T制造过程中补充L-2-HG以维持记忆表型，都是增强T细胞抗肿瘤效力的有前景的策略。
3. 富马酸
富马酸是三羧酸循环中的中间代谢物。富马酸水合酶（FH）基因的失活性突变导致富马酸积累，引发“富马酸水合酶肿瘤易感综合征”，其特征是发生乳头状II型肾细胞癌等多种肿瘤的风险增加。
3.1. 富马酸与α-KG依赖性双加氧酶
与2-HG类似，积累的富马酸能竞争性抑制多种αKGDDs，包括TET去甲基化酶、组蛋白去甲基化酶和脯氨酰羟化酶（PHDs）。这导致DNA超甲基化（如沉默CDKN2A/p16）、组蛋白修饰改变以及HIF-1α稳定化，共同促进血管生成、上皮-间质转化（EMT）和肿瘤发生。
3.2. 富马酸与琥珀酸化
作为亲电代谢物，高浓度的富马酸能不可逆地修饰蛋白质半胱氨酸残基，这一过程称为“琥珀酸化”。关键靶点包括：
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KEAP1：琥珀酸化使其失活，导致NRF2持续激活，启动抗氧化和细胞保护程序。
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PTEN：琥珀酸化阻止其定位于细胞膜，丧失对PI3K/AKT通路的抑制，促进细胞存活和生长。
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ZAP70和Lyn激酶：分别琥珀酸化T细胞和B细胞中的这些关键信号激酶，损害TCR和BCR信号传导，抑制免疫激活。
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Gasdermin D：琥珀酸化阻止其切割和激活，从而抑制巨噬细胞的焦亡，削弱先天免疫反应。
3.3. 富马酸与免疫抑制
FH缺陷肿瘤分泌的富马酸可进入CD8+T细胞，通过琥珀酸化抑制ZAP70，损害T细胞功能。在B细胞中，琥珀酸化Lyn激酶会破坏BCR信号传导。同时，富马酸还能激活cGAS-STING通路，驱动I型干扰素产生，这在FH缺陷细胞中可能导致慢性炎症信号，但与其对适应性免疫的抑制共同形成了一个复杂的免疫调节环境。
4. 琥珀酸
琥珀酸是另一种TCA循环中间体，其积累可由SDH突变或缺氧等因素引起。琥珀酸同样能抑制PHDs，稳定HIF-1α，并通过抑制αKGDDs导致表观遗传重编程。此外，琥珀酸可通过其受体SUCNR1（GPR91）进行细胞外信号传导。
4.1. 琥珀酸积累与靶点
琥珀酸积累通过抑制PHDs稳定HIF-1α，上调VEGF等促血管生成因子。它还能通过逆向电子传递诱导线粒体活性氧（ROS）产生，进一步稳定HIF-1α并促进致癌信号。琥珀酸-SUCNR1信号激活PI3K-Akt和ERK1/2-STAT3等通路，促进肿瘤细胞存活、迁移和血管生成。
4.2. 琥珀酸与免疫细胞靶向
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肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：肿瘤细胞释放的琥珀酸通过SUCNR1作用于巨噬细胞，推动其向促血管生成、免疫抑制的M2样表型极化，分泌IL-6、VEGF等因子。
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树突状细胞（DCs）：琥珀酸通过SUCNR1促进DC成熟和迁移，并与Toll样受体信号协同诱导IL-1β产生。这可能偏向于Th17反应，在肿瘤微环境中往往不能有效清除肿瘤，反而可能促进免疫抑制或促肿瘤炎症。
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T细胞：琥珀酸可直接或间接影响T细胞功能。高水平的琥珀酸可抑制CD8+T细胞的脱颗粒和IFN-γ分泌，并通过表观遗传机制（如增加Eomes位点的H3K4me3）促进T细胞耗竭表型（高PD-1表达）。
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癌症相关成纤维细胞（CAFs）：琥珀酸可通过SUCNR1信号或miR-424介导的IDH3α抑制来激活CAFs，促进其分化和细胞外基质重塑，分泌IL-6、TGF-β等因子，塑造利于肿瘤生长的微环境。
4.3. 微生物来源的琥珀酸
肠道微生物群（如拟杆菌属和普雷沃菌属）可将膳食纤维发酵产生琥珀酸。这些微生物来源的琥珀酸进入循环或局部组织，通过SUCNR1信号调节宿主免疫，例如推动巨噬细胞向M2样表极化和Th2反应，可能在肠道相关癌症的免疫调节中发挥作用。
4.4. 靶向琥珀酸的治疗可能性
靶向琥珀酸信号，如使用SUCNR1拮抗剂或抑制下游HIF-1α通路，在临床前模型中显示出减少TAM极化和转移的潜力。血清琥珀酸水平升高与癌症患者肿瘤中TAM浸润增加和T细胞功能障碍相关，使其成为潜在的预后标志物和治疗靶点。
5. 衣康酸
衣康酸主要由活化的巨噬细胞和其他髓系细胞通过免疫应答基因1（Irg1，编码乌头酸脱羧酶1 ACOD1）产生。它在免疫细胞中具有明确的抗炎作用，但在肿瘤微环境中，其作用具有双重性。
5.1. 衣康酸与肿瘤细胞
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外源性摄取促生存：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）产生并释放衣康酸，肿瘤细胞通过钠偶联的二羧酸转运蛋白SLC13A3摄取。细胞内衣康酸激活NRF2–SLC7A11抗氧化通路，促进谷胱甘肽积累，赋予肿瘤细胞对铁死亡（一种由氧化应激和脂质过氧化驱动的细胞死亡）的抗性，这可能导致免疫检查点阻断疗法的抵抗。
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内源性产生增免疫原性：在某些情况下（如特定刺激或某些癌基因驱动下），肿瘤细胞自身可表达ACOD1并产生衣康酸。这种内源性衣康酸可作为一种应激信号，通过激活TFEB促进溶酶体生物发生和抗原呈递，上调MHC I类分子表达，增强肿瘤细胞对细胞毒性T细胞的可见性，从而可能增强抗肿瘤免疫。
5.2. 衣康酸与抗肿瘤免疫
在肿瘤微环境中，衣康酸主要通过塑造免疫抑制环境来发挥促癌作用。
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对巨噬细胞和MDSCs的影响：衣康酸通过烷基化KEAP1激活NRF2，诱导抗氧化基因表达，同时抑制SDH和琥珀酸氧化，减少ROS并抑制HIF-1α和NLRP3炎性体激活。这共同促使TAMs和髓源性抑制细胞（MDSCs）向抗炎、免疫抑制表型极化，减少促炎细胞因子（如IL-12、IL-1β）的产生。
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对树突状细胞（DCs）的影响：衣康酸通过类似的NRF2激活和ROS减少机制，可能损害DC的抗原加工和呈递能力，削弱其激活T细胞的能力。
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对T细胞的影响：MDSC释放的衣康酸可被CD8+T细胞摄取，破坏其天冬氨酸、丝氨酸和甘氨酸的合成，这些是T细胞增殖和效应功能所必需的代谢物，从而导致T细胞功能失能。
因此，靶向衣康酸通路（如敲除Irg1或抑制SLC13A3）在临床前模型中能增强抗肿瘤免疫和免疫治疗效果。
结论
2-HG、富马酸、琥珀酸和衣康酸作为代谢物，在肿瘤细胞内在生长和免疫微环境塑造中扮演着复杂而关键的角色。它们通过干扰表观遗传调控、修饰关键信号蛋白、改变细胞代谢状态以及直接调节免疫细胞功能，共同构筑了一个利于肿瘤生长和免疫逃逸的微环境。深入理解这些代谢物的产生、作用机制及细胞间交流，为开发新的癌症治疗策略——包括小分子抑制剂（如IDH抑制剂）、代谢工程免疫细胞疗法以及针对代谢物受体的药物——提供了丰富的靶点和思路。将传统的代谢干预与新兴的免疫疗法相结合，有望在未来实现对肿瘤更精准、更有效的打击。
