《International Immunopharmacology》：Probiotic therapeutics: A critical review of mechanisms, clinical efficacy, and the frontier of precision microbiome modulation
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益生菌治疗从泛健康补充剂转向精准靶向疗法，其作用机制涵盖生态位调控、屏障强化及肠脑轴信号。临床疗效因菌株特异性、宿主定植阻力及标准结局集缺失导致异质性，未来需整合多组学技术与AI实现个性化精准调控。
Tolulope Joshua Ashaolu | Itthanan Suttikhana
全球健康创新研究所，杜安大学，越南岘港 550000
摘要
益生菌疗法正从普通的健康补充剂发展为针对特定疾病目标的精准活生物治疗产品。本文阐明了益生菌作用的多层机制框架，包括生态位调节、上皮屏障强化以及通过肠道-大脑轴的系统信号传导。虽然益生菌在抗生素相关性腹泻等病症中的临床疗效已得到证实，但在肠易激综合症和代谢综合征等复杂疾病中的试验结果仍存在很大差异。我们分析了这种差异性，将其归因于研究设计中常被忽视的关键因素：严格的菌株特异性、宿主特异性定植抗性以及缺乏标准化的核心评估指标。目前，该领域正朝着通过下一代生物制剂（如Akkermansia muciniphila）、合生元和工程微生物治疗产品来实现精准微生物组调节的方向发展。我们认为，将多组学技术与人工智能相结合对于从经验性补充剂向个性化、基于证据的临床实践过渡至关重要。
引言
益生菌最初被定义为“在适量使用时能为宿主带来健康益处的活微生物”，从传统发酵食品中发展至今，已成为生物治疗领域的尖端技术[1]。这一概念起源于élie Metchnikoff对饮用发酵牛奶的人群寿命的观察，为该领域奠定了基础，并自此吸引了巨大的科学和公众关注[2]。然而，当前的益生菌市场存在显著的分歧：一方面是规模庞大但监管松散的消费者市场，其产品常夸大宣传、质量参差不齐且缺乏严格的临床验证[3]，这导致临床医生和消费者难以评估众多产品的风险与益处（这些产品常被错误地视为可互换的）。
相比之下，一种新的范式正在兴起，它以严谨的科学探究和不断完善的监管框架为依托。这种范式将特定且特征明确的微生物菌株重新定义为精准活生物治疗产品（LBPs），这是一种用于预防或治疗特定疾病的生物制品分类[4]。这一区分至关重要，它使该领域摆脱了模糊的术语和普遍的假设，使其发展符合传统制药的严格、基于证据的标准。从通用益生菌概念向特定菌株定义的LBPs的转变需要深入理解分子机制，并通过设计良好的安慰剂对照随机临床试验（RCTs）进行验证[4]。这一范式基于菌株特异性的原则——即认识到生物效应仅限于特定菌株，不能跨物种推广。本文正是基于这一原则来评估现有证据的。
益生菌治疗的合理性源于人类肠道微生物群的核心作用，这是一个由数万亿细菌、病毒、真菌和古菌组成的复杂生态系统[5]。这个微生物群作为一个虚拟的内分泌器官，对维持体内平衡至关重要，包括复杂碳水化合物的消化、必需维生素的合成、免疫系统的发育与成熟以及抵御病原体的保护[6],[7]。肠道微生物组还通过肠道-大脑轴与中枢神经系统双向交流，影响神经发育、情绪和行为[8]。
这种微妙平衡的生态系统受到破坏（称为菌群失调）时，会与多种急性和慢性疾病的病理生理机制相关联。菌群失调表现为微生物多样性减少、有益共生菌丢失和/或病原菌过度生长[7]。这种失衡与多种疾病有关，包括炎症性肠病（IBD）和肠易激综合症（IBS）等胃肠道疾病；肥胖、2型糖尿病（T2DM）和代谢综合征等代谢性疾病；过敏和哮喘等免疫介导的疾病；甚至抑郁症和自闭症谱系障碍（ASD）等神经系统疾病[7],[8]。益生菌通过与宿主微生物群的相互作用，成为对抗菌群失调、恢复微生物平衡（生态平衡）和缓解疾病相关病理的合理治疗策略[9]。
尽管益生菌在生物学上具有显著合理性且市场前景广阔，但其临床应用仍面临诸多挑战，尤其是临床试验结果的高度异质性和不一致性[10]。益生菌的疗效并非普遍适用，而是高度依赖于具体的微生物菌株、疾病适应症、剂量以及宿主的独特生物学背景[11]。本文旨在全面而批判性地综述当前益生菌科学的进展，重点关注近期发表的证据。目标是阐明益生菌发挥作用的多层次机制框架；批判性地评估其在多种疾病状态下的临床疗效，突出成功与失败；剖析临床结果普遍异质性的根本原因（包括方法学、生物学和监管方面的挑战）；并探讨推动该领域向精准微生物组调节方向发展的前沿技术，如下一代生物制剂、工程微生物和多组学技术。
为了确保综述的严谨性，本文主要参考了2019年至2025年的关键和最新研究。虽然优先考虑了系统评价、荟萃分析和随机对照试验（RCTs），但也考虑了临床前研究。文献检索在PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar中进行，关键词包括“益生菌”、“活生物治疗产品”、“肠道微生物组”、“临床疗效”、“作用机制”、“精准医学”、“下一代生物制剂”、“临床试验”以及特定疾病术语（如肠易激综合症和抑郁症）。重点关注那些阐明机制、临床疗效和方法学挑战的高影响力研究和共识性综述。同时，也纳入了具有历史意义的关键研究以提供必要的背景信息。
益生菌作用的多层机制框架
益生菌的治疗效果并非通过单一途径实现，而是通过一个涵盖生态、生理和系统层面的复杂相互作用网络[图1]。这些作用具有高度的菌株特异性，反映了每种微生物独特的遗传和功能特征。理解这一多层次机制对于合理设计和针对特定健康结果的益生菌干预措施至关重要。
益生菌的临床疗效：近期证据的批判性评估
尽管临床前研究和机制研究为益生菌的应用提供了强有力的生物学依据，但其转化为临床实践仍完全依赖于人类试验的可靠证据。近年来，针对多种疾病的RCTs和荟萃分析数量激增。然而，这些证据复杂且常常相互矛盾，需要仔细的批判性评估。本节总结了最新的临床发现...
解析临床异质性：益生菌研究中的主要挑战
前一节描述的临床现状呈现出有希望的结果与令人沮丧的不一致性并存的情况。这种异质性并非随机现象，而是该领域面临的一系列深刻且相互关联的方法学、生物学和监管挑战的结果。理解这些挑战是设计更稳健、可重复且最终更成功的临床试验的第一步。
益生菌治疗的未来：精准微生物组调节的创新
为应对这些严峻挑战，益生菌研究领域正在经历技术和概念上的革命。研究重点正从“一刀切”的方法转向精准化、个性化和定向功能。这一新方向体现在新型微生物候选物的探索、先进递送系统的开发、强大多组学技术的应用以及工程微生物的出现...
结论与未来展望
益生菌治疗领域正处于一个关键时刻，既充满巨大潜力，也面临着阻碍其全面临床应用的持续挑战。多层次机制框架清楚地表明了特定活微生物如何调节宿主生态、屏障功能、免疫系统、代谢和神经生物学。这一生物学合理性得到了越来越多临床证据的支持，特别是在某些明确适应症方面...
作者贡献声明
Tolulope Joshua Ashaolu：撰写——综述与编辑、初稿撰写、概念构思。Itthanan Suttikhana：初稿撰写。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能会影响本文研究结果的财务利益或个人关系。
AI使用声明
本文中的图表使用Gemini软件绘制。
