《International Journal of Antimicrobial Agents》：New-generation antibiotics and non-antibiotic strategies against carbapenemase-producing Enterobacterales: More focus on metallo-β-lactamase producers
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碳青霉烯酶基因携带的肠杆菌科细菌耐药机制及新型治疗策略研究。摘要：本文系统综述了产金属β-内酰胺酶（MBLs）肠杆菌科细菌的耐药现状及新型治疗手段。研究表明，新型β-内酰胺酶抑制剂如坦巴actam、西维巴actam等与碳青霉烯类联用对NDM产酶菌有效，而LYS228单药和SPR741等新型多粘菌素衍生物也展现潜力。噬菌体疗法和CRISPR-Cas系统作为非抗生素替代方案具有开发价值。
作者名单：Shio-Shin Jean、Chih-Cheng Lai、Hou-Tai Chang、Hui-Che Hsiao、Dorji Harnold、Wen-Chien Ko、Po-Ren Hsueh
台湾屏东大学药学院与医疗保健学院药学系
摘要
目的
在多种产生碳青霉烯酶的肠杆菌科（CPE）中，产生金属β-内酰胺酶（MBLs）的菌株——尤其是新德里金属β-内酰胺酶（NDM）——表现出最严重的耐药性表型。本研究旨在寻找针对产生MBLs的肠杆菌科的有效抗生素或非抗生素制剂。
方法
通过Google Scholar和PubMed数据库进行了广泛的文献检索，搜索了2010年至2025年间发表的论文，使用以下关键词：（新型抗生素 OR 噬菌体）AND（MBL）AND（肠杆菌科 OR 肠杆菌科）。
结果
根据2025年欧洲抗菌药物敏感性测试委员会（EUCAST）的指南，与阿兹treonam-avibactam相比，cefiderocol对产生NDM的肠杆菌科分离株的敏感性较低。在新型β-内酰胺酶抑制剂中，taniborbactam（TAN）、xeruborbactam（XER）、zidebactam（ZID）和ANT2681显示出对MBLs的活性。Nacubactam（NAC）与β-内酰胺类抗生素联合使用时，对携带blaNDM基因的CPE分离株具有体外活性。TAN、XER、ZID、NAC和ANT2681正在与美罗培南或头孢哌酮联合开发，用于治疗由CPE引起的感染，包括各种MBL产生菌株。此外，由于TAN和XER既有口服制剂也有注射制剂，目前正评估将它们与头孢替布坦或替比培南联合使用的方案，以治疗由丝氨酸碳青霉烯酶和MBL产生的肠杆菌科引起的感染。此外，新型单环素LYS228单独使用也显示出对MBL产生菌株的良好体外活性。新型多粘菌素衍生物（包括SPR741（与美西林联合使用）、SPR206和QPX9003）以及噬菌体也显示出对产生MBL的肠杆菌科的潜在活性。
结论
鉴于携带blaMBL的CPE的持续耐药性趋势，继续监测耐药性发展并开发创新的治疗策略是必要的。
引言
由多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）革兰氏阴性菌（GNB）引起的感染，包括耐碳青霉烯（CR）的肠杆菌科（CRE）、CR/MDR铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）复合体，治疗选择有限且患者死亡率较高，这带来了重大的临床挑战，突显了迫切需要新型抗菌策略。
在编码β-内酰胺酶的基因中，编码新德里金属β-内酰胺酶（NDM）的基因尤其令人担忧。这些基因位于杂合质粒上，通常携带多种其他耐药决定因子。产生B1类MBLs的GNB分离株是最难治疗的，因为它们能高效水解大多数β-内酰胺类抗生素，单环素类抗生素除外。根据2020–2022年的抗菌药物测试领导力和监测（ATLAS）数据库，全球约36.5%的产生碳青霉烯酶的肠杆菌科（CPE）分离株携带各种blaMBL基因，其中大多数为NDM-1（60.2%），其次是NDM-5（24.7%）。
Cefiderocol被认为是一种针对产生MBL的肠杆菌科的有效抗生素。然而，在2015–2020年间收集的西班牙南部分离株中，19.4%（31/160）携带blaMBL基因的肠杆菌科分离株对CFDC的 MIC值超过2 mg/L（根据EUCAST 2025年的耐药临界值），这是使用UMIC cefiderocol（Bruker）通过肉汤稀释法评估得出的结果。Huang等人在2016–2021年的研究表明，21.6%（16/74）的台湾NDM产生肠杆菌科分离株对CFDC的 MIC值超过4 mg/L，这是使用Sensititre 96孔板（GNX2F；Trek Diagnostic Systems，英国East Grinstead）通过商业化肉汤稀释法确定的。此外，2019年之前的一项英国研究显示，59%（36/61）和28%（17/61）的NDM产生肠杆菌科分离株对CFDC的 MIC值分别超过2 mg/L和4 mg/L。另外，有报道称五种NDM-5产生的大肠杆菌分离株对CFDC的 MIC值范围很广（2至>32 mg/L），其中两种分离株在接触CFDC后表现出增强的blaNDM-5表达和超过32 mg/L的CFDC MIC值。此外，删除大肠杆菌中的铁转运蛋白已被证明会增加CFDC的 MIC值。在肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）中，cirA（编码铁转运蛋白）缺失与高水平CFDC耐药性（MIC >32 mg/L）有关。
与CREDIBLE-CR研究的结果相反，Paterson等人观察到，接受CFDC治疗的生产MBL的肠杆菌科感染患者中，多数为NDM产生菌株，其死亡率数值上更高，并且在14天死亡率方面并未显示出优越性。Soueges等人在2020–2023年间报告称，在多个中心，接受含CFDC方案的免疫抑制患者中，临床成功率为53.3%。这一成功率与Piccica等人的报告相似，表明免疫抑制可能不是CFDC治疗临床成功的预测因素。
新型氨基糖苷类抗生素plazomycin对NDM-1产生菌株的活性不稳定，主要是因为携带blaNDM-1的肠杆菌科分离株常常同时产生16S核糖体甲基转移酶，这些酶会修饰30S核糖体亚单位，从而阻止氨基糖苷类的结合。
由于对基于β-内酰胺的抗生素（如头孢他嗪-阿维巴坦（CAZ–AVI）、美罗培南-瓦博巴坦、亚胺培南-雷莱巴坦）具有中等到高度的耐药性，这些药物是治疗CRE的最后手段，因此产生NDM的CRE相比产生其他获得性碳青霉烯酶（如K. pneumoniae的碳青霉烯酶KPC和氧头孢菌素酶OXA）的CRE，构成了更大的全球耐药威胁。
尽管体外数据表明美罗培南-他唑巴坦组合对某些产生KPC或OXA-48的肠杆菌科具有潜力，但缺乏针对产生MBL的GNB的明确临床试验证据。
由于目前可用于治疗产生MBL的CRE的抗生素有限，我们使用Google Scholar和PubMed数据库进行了文献回顾（搜索关键词：（新型抗生素 OR 噬菌体）AND（MBL）AND（肠杆菌科 或 肠杆菌科），以寻找对携带blaMBL的CRE分离株具有潜在疗效的新型抗生素或非抗生素疗法。
部分内容
阿兹treonam–阿维巴坦（ATM–AVI）
与2015年2月全球首次推出的用于治疗CRE的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合CAZ–AVI相比，由美国纽约辉瑞公司开发的ATM–AVI在体外对全球CRE分离株表现出更强的疗效，无论其是否产生碳青霉烯酶[6,21]。全球分析的CPE分离株对ATM–AVI的MIC90值范围为0.5至1 mg/L，显著低于CAZ–AVI[6]。
ASSEMBLE研究评估了ATM–AVI的疗效、安全性等。
坦尼博巴坦（Taniborbactam）和泽鲁博巴坦（Xeruborbactam）
在各种β-内酰胺酶抑制剂中，两种新型硼基抑制剂——坦尼博巴坦（TAN；前称VNRX-5133；由美国宾夕法尼亚州马尔文市的Venatorx Pharmaceuticals公司开发）和泽鲁博巴坦（XER；前称QPX7728；由美国加利福尼亚州圣地亚哥的Qpex Biopharma公司开发）——可能在未来不久投入临床使用，并对MBLs表现出显著的抑制活性[24,25]。
ANT2681
ANT2681（Antabio SAS生物制药公司，法国拉贝日）是一种针对MBLs的特异性、竞争性小分子抑制剂，对NDM-1酶表现出特别强的活性（Ki = 40 nM）[4]。ANT2681最初是为靶向耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）中的PBP2a而开发的。它本身几乎没有抗菌活性，仅通过抑制MBL的酶活性来恢复MEM的疗效[52]。
除了体外研究外，还进行了使用小鼠的PD研究。
新型多粘菌素衍生物
下一代多粘菌素抗生素包括SPR741、SPR206和QPX9003。其中，QPX9003在中性粒细胞减少的小鼠肺炎模型中对多粘菌素耐药的GNB表现出显著的杀菌效果[54]。
新型单环素：LYS228
LYS228（由瑞士巴塞尔的诺华公司开发）是一种新型单环素类抗生素，其结构设计能够抵抗MBLs的水解，尤其是NDM。它靶向PBP3，作用机制与ATM类似[65]。LYS228的临床前药代动力学预测其人体药代动力学与ATM相当[66]。然而，与ATM不同，LYS228对大多数丝氨酸碳青霉烯酶（如KPC和OXA-48）和大多数ESBLs（VEB-1除外）具有稳定性[65]。
噬菌体和CRISPR-Cas系统
噬菌体最早在20世纪初被描述，并在20世纪20年代和30年代用于治疗各种感染综合征。随着XDR细菌的增加，噬菌体再次成为治疗许多XDR微生物的潜在辅助手段[62,70]。此外，CRISPR-Cas系统已被开发成一种新型抗菌方法，在体内显示出杀菌效果。
结论
由丝氨酸碳青霉烯酶和MBL产生的肠杆菌科（尤其是NDM产生菌株）引起的感染仍然是全球重要的治疗挑战，因为它们对大多数传统β-内酰胺酶抑制剂具有耐药性。目前正在开发或评估几种有前景的新型抗生素组合方案，包括FEP–TAN、MEM/CBT/TBPM–XER、FEP–ZID、FEP/ATM–NAC、新型多粘菌素B衍生物组合以及基于噬菌体的方案。
资金
本研究获得了内部资金支持。
伦理批准
无需伦理批准。
序列信息
无序列信息。
