《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》：Modulatory Effects of Exogenous Estradiol during Endotoxemia
编辑推荐：
该研究通过小鼠模型探讨外源性雌激素（E2）对LPS诱导的脓毒症模型的炎症、代谢及器官功能影响。实验显示E2可减轻心脏和肝脏早期损伤标志物，降低NF-κB表达，并改变血浆代谢物谱（如L-肉碱、甲硫醇亚氧化物），提示其通过调节TLR4信号通路和代谢稳态发挥保护作用，但未直接验证线粒体或抗氧化功能变化。性别和激素状态是脓毒症模型的重要变量，为激素依赖性免疫代谢调控研究提供依据。
Felix N. Tajanko | Cynthia R. Muller | Carlos Munoz | Pedro Cabrales
功能心血管工程实验室，生物工程系，加州大学圣地亚哥分校，拉霍亚，92093，美国
摘要
本研究使用小鼠模型探讨了外源性雌二醇对脂多糖（LPS）诱导的内毒素血症引起的炎症、代谢和器官功能反应的影响。雄性、雌性和补充雌二醇的雌性小鼠接受了等剂量的LPS注射，并在6小时内观察其全身生理变化，包括血压、肾小球滤过率（GFR）、血液气体和体温。死后分析评估了炎症途径标志物、器官损伤的生物标志物以及血浆样本中的靶向代谢组学特征。
补充雌二醇与肝脏和心脏损伤的早期标志物减弱相关，降低了活化B细胞的核因子κ-light-chain增强子（NF-κB）的表达，并且与对照组雌性和雄性小鼠相比，LPS后的代谢物谱发生了变化。这些效应依赖于器官和实验终点，其中肾脏功能的差异主要在后期出现。涉及L-肉碱、甲硫氨酸亚砜和辛酸的代谢物变化与代谢和氧化还原反应的改变一致，但并未直接证明线粒体或抗氧化功能的变化。
综上所述，这些发现表明升高的雌二醇水平与内毒素血症期间的早期炎症和代谢反应调节有关，而不是对所有器官或性别的统一保护作用。这项工作强调了生物学性别和激素状态在内毒素血症模型中的重要性，并为未来研究激素依赖性的免疫-代谢途径调节提供了假设生成的证据。
引言
败血症和内毒素血症是由于对感染的免疫反应失调而引起的危及生命的状况，导致广泛的炎症、多器官衰竭和高死亡率。进展为脓毒性休克的特点是持续的低血压、组织灌注不足和代谢功能障碍，进一步增加了死亡风险（Mahapatra和Heffner，2023）。在美国，败血症每年导致超过25万人死亡，全球死亡率超过1100万人（Rudd等人，2020）。尽管支持性护理有所改进，败血症仍然是重症监护医学中最复杂和致命的状况之一。
越来越多的证据表明，生物学性别是败血症期间结果和生理反应的关键决定因素（Min等人，2024）。流行病学研究表明，女性的死亡率低于男性，器官衰竭也较少（Wanrooij等人，2023），而男性患败血症的风险是女性的1.3倍（Min等人，2024）。在入住重症监护病房（ICU）的脓毒性休克患者中，男性比例较高，临床预后更差，包括更长的ICU和医院住院时间、更高的ICU死亡率、更高的90天和1年再入院率以及更高的1年死亡率（Campanelli等人，2018；Thompson等人，2022）。
尽管导致这些性别差异的机制尚不清楚，但已经提出了一些因素，包括来自第二条X染色体的基因在女性中的有益作用，以及雌激素等性激素的免疫调节作用，特别是17β-雌二醇（E2）。除了在生殖生理中的作用外，E2还通过调节细胞因子产生、增强内皮屏障完整性和减少氧化应激来广泛调节免疫反应，所有这些在败血症的炎症和代谢失调期间都至关重要（Xiang等人，2021；Zhong等人，2023；Chakrabarti等人，2008）。先前的研究也支持了E2在败血症相关免疫反应中的作用（Dias等人，2022；Grimaldi等人，2005）。雌激素和17β-雌二醇已被证明可以增强内皮功能、抑制过度的细胞因子释放并改善线粒体代谢——这些因素可能共同提高败血症期间的生存率（Trenti等人，2018）。然而，雌激素在败血症中提供保护的确切分子和生理机制仍不完全清楚。
与败血症免疫反应相关的一个核心途径是Toll样受体4（TLR4）信号级联（Kim等人，2023）。当识别到细菌内毒素脂多糖（LPS）时，TLR4的激活通过诸如分化簇14（CD14）和TIR结构域包含的适配分子1（TICAM1）等适配蛋白触发下游信号传导，最终导致活化B细胞的核因子κ-light-chain增强子（NF-κB）的转位和促炎细胞因子的表达（Ciesielska等人，2020）。这一途径的失调会导致炎症和脓毒性休克中的细胞因子风暴和多器官功能障碍（Kumar等人，2020）。鉴于NF-κB是一种氧化还原敏感的转录因子，雌激素已知的抗氧化作用可能与该途径相互作用以抑制过度炎症。
为了表征LPS诱导的内毒素血症的早期和持续生理反应，我们使用了两个互补的时间点。6小时模型捕捉了所有组（包括补充雌二醇的雌性）的急性炎症、代谢和器官特异性变化。另一个24小时模型仅限于按发情期分层的自然周期雌性，用于通过GFR评估后期肾功能，并确定内源性雌二醇是否影响LPS引起的肾脏延迟反应。
我们测试了这样一个假设：长期外源性雌二醇（E2，17β-雌二醇，1.7毫克，60天释放）通过调节TLR4信号传导和保护器官功能来减轻败血症的炎症和代谢后果。使用标准的LPS诱导的内毒素血症模型，我们比较了雄性、雌性和补充雌二醇的雌性小鼠在全身血液动力学、炎症基因表达、器官损伤生物标志物、体内肾小球滤过率（GFR）和靶向血浆代谢组学方面的差异。这里的“改善的临床结果”指的是早期器官损伤生物标志物、炎症信号（特别是NF-κB）和代谢物谱的变化，这些变化与代谢和氧化还原反应的改变一致，而不是直接的生存、器官恢复或临床疗效的测量。通过整合这些发现与性别和激素状态的关系，我们旨在定义雌激素在炎症和脓毒症进展中的机制作用，并为未来针对性别的研究和治疗策略提供信息。
章节摘录
动物准备
研究在体重为15-25克的雄性和雌性C57BL/6J小鼠中进行（Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME）。动物处理和护理遵循NIH关于实验室动物护理和使用的指南，所有方案均获得了加州大学圣地亚哥分校机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。所有方法均按照ARRIVE指南（动物研究：体内实验报告）进行。
这项研究旨在探讨...
结果
大多数结果，包括炎症信号、器官损伤标志物和代谢组学，都是使用6小时模型来捕捉早期反应的。对于GFR，我们采用了24小时模型，因为GFR的变化在炎症进展及其后果的后期才表现出来。在这个模型中，小鼠按发情期分层，以研究自然雌激素水平对肾功能的影响。这些互补的时间点使我们能够区分立即和延迟的反应
讨论
本研究的主要发现是，在内毒素血症的小鼠模型中，雌二醇（特别是17β-雌二醇，E2）比雄性或未经处理的雌性更有效地调节炎症、保护器官功能并稳定代谢稳态。接受雌二醇处理的雌性显示出心脏、肝脏和肾脏指标的改善，关键炎症介质的表达减少，以及基线和LPS挑战后的独特代谢组学特征。
未引用的参考文献
(Kumar, 2020; Mahapatra和Heffner, 2025; Min等人, 2024)CRediT作者贡献声明
Tajanko Felix Nicholas：写作 – 审阅与编辑、原始草稿撰写、可视化、验证、软件使用、方法论、研究、正式分析、数据管理、概念化。
Cynthia R. Muller：监督、项目管理、方法论、研究。
Munoz Carlos J.：写作 – 审阅与编辑、监督、研究。
Cabrales Pedro J.：写作 – 审阅与编辑、监督、资源管理、项目管理、研究、资金获取、概念化。
利益冲突声明
所有作者声明他们没有已知的可能会影响本手稿所报告工作的财务利益或个人关系。
致谢
这项工作得到了美国国家心肺血液研究所的R01-HL159862和DOD HT9425-23-1-0388资助的支持。
