《JPAD-Journal of Prevention of Alzheimers Disease》：Association between MRI indicators of the glymphatic system and cognition in high-risk populations for Alzheimer's disease
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本文档中研究人员针对阿尔茨海默病（AD）临床前阶段缺乏有效影像学标志物的难题，开展了类淋巴系统（glymphatic system）功能与非侵入性MRI指标（ALPS指数和PVS负荷）的关联研究。研究招募了认知未受损（CU）、主观认知下降（SCD）和轻度认知障碍（MCI）三组人群，发现MCI患者基底节区PVS体积分数（PVSVF-BG）显著增大，且全脑及左右半球ALPS指数显著降低，并与注意力和记忆力等认知功能下降相关。该研究为AD早期诊断和干预提供了潜在的影像学生物标志物。
在我们步入老龄化的时代，有一种名为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的神经退行性疾病正悄然成为全球公共卫生的巨大挑战。预计到2030年，全球AD及相关痴呆症患者将突破7000万。这种疾病的发展是一个连续谱，从主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）到轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI），再到最终的痴呆阶段，其背后的病理变化可能在临床症状出现的10到20年前就已经开始了。因此，在SCD和MCI这两个临床前阶段进行识别和干预，是延缓甚至阻止疾病发展的关键窗口。
然而，目前临床上仍然缺乏能够在早期阶段可靠检测AD的非侵入性生物标志物。AD的核心病理特征包括脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结的异常沉积。近年来，大脑的“清洁工”——类淋巴系统（glymphatic system）备受关注。它如同脑内的排污系统，通过血管周围间隙（perivascular spaces, PVS）驱动脑脊液流入脑实质，清除包括Aβ在内的代谢废物。如果这个系统失灵，废物就会堆积，可能加速AD的病理进程。问题是，如何在不使用有创检查（如腰椎穿刺或注射造影剂）的情况下，在活体上评估这个系统的功能呢？
新兴的非侵入性磁共振成像技术带来了希望。其中，沿血管周围空间扩散张量成像分析（Diffusion Tensor Image Analysis Along the Perivascular Space, ALPS）方法可以量化水分子沿着大脑深部髓静脉周围间隙的扩散能力，其计算的ALPS指数被认为是评估类淋巴系统功能的潜在指标。同时，磁共振可见的扩大的血管周围间隙（enlarged PVS, EPVS）的负荷（如体积分数）则反映了类淋巴系统引流障碍可能导致的解剖结构改变。但是，这些指标在AD临床前的高危人群（SCD和MCI）中是否已经出现异常，它们与早期认知功能下降又有何关联，尚不明确。
针对这一科学前沿问题，由李江、张玲、吴书贤、朱琴琴、王薇、高嘉伟、朱怡、田水、齐明组成的研究团队开展了一项横断面研究，并最终将成果发表在《JPAD-Journal of Prevention of Alzheimers Disease》上。他们的目标非常明确：验证ALPS指数和PVS负荷是否可以作为AD临床前阶段的影像学标志物，并探究其与认知功能的关系。
为了回答这些问题，研究团队主要采用了以下几种关键技术方法：
- 1.
研究对象与队列：研究从南京医科大学第一附属医院招募了126名参与者，包括21名认知未受损个体、68名主观认知下降患者和37名轻度认知障碍患者。所有参与者均接受了全面的神经心理学评估和血液生化指标检测。
- 2.
多模态磁共振成像数据采集与处理：使用3.0T磁共振扫描仪获取了所有参与者的扩散加权成像、T1加权成像和液体衰减反转恢复序列数据。
- 3.
血管周围间隙负荷定量分析：基于T1加权和FLAIR图像，采用自动化的图像处理流程（涉及FSL、ANTs软件和Frangi滤波器）对全脑白质和基底节区的PVS进行分割，并计算其相对于颅内体积的体积分数（PVSVF-WM和PVSVF-BG），以量化结构负荷。
- 4.
类淋巴系统功能指数计算：对扩散张量成像数据进行预处理后，在ITK-SNAP软件中手动放置感兴趣区，提取特定方向的水分子扩散率，并按照既定公式分别计算左、右半球及全脑的平均ALPS指数，以此作为类淋巴系统功能的量化指标。
研究结果如下：
3.1. 参与者特征
三组参与者在年龄、性别、高血压和糖尿病患病率上没有显著差异。但MCI和SCD组的教育年限显著低于CU组。在认知测试方面，SCD和MCI组在包括简易精神状态检查、蒙特利尔认知评估、连线测试、词语学习测试等多个神经心理量表中的表现均显著差于CU组，这符合预期的人群认知特征。
3.2. MCI患者基底节区PVS负荷增加
在比较三组间的PVS指标时，研究发现只有基底节区PVS体积分数存在显著的组间差异。事后分析显示，轻度认知障碍患者组的基底节区PVS体积分数显著高于认知未受损组。这表明在AD的临床前阶段，特定脑区（基底节）的血管周围间隙已经出现了结构上的扩张。
3.3. MCI和SCD患者ALPS指数降低
更重要的发现体现在功能指标上。研究发现，三组之间在右半球、左半球及全脑平均ALPS指数上均存在显著差异。事后比较显示，与认知未受损组和主观认知下降组相比，轻度认知障碍患者在左右半球及全脑的ALPS指数均显著降低。此外，轻度认知障碍组的右半球及全脑ALPS指数也显著低于主观认知下降组。这说明类淋巴系统的功能在主观认知下降阶段已开始减退，并在轻度认知障碍阶段进一步恶化。
3.4. MRI指标与临床特征的关联
相关性分析揭示了这些影像指标与认知功能之间具有阶段特异性的联系。在主观认知下降组中，较高的基底节区PVS体积分数与较差的连线测试A部分（衡量注意力）表现相关。而更高的平均及左侧ALPS指数则与更好的符号数字模态测试（衡量信息处理速度）得分相关。在轻度认知障碍组中，较高的基底节区PVS体积分数与波士顿命名测试得分相关。更重要的是，更高的左、右半球及全脑ALPS指数，与听觉词语学习测试中多个分测验（特别是延迟回忆N7）的更好表现显著正相关，且部分关联在经过多重比较校正后依然稳健。
研究结论与讨论归纳：
本研究证实，类淋巴系统功能障碍（表现为ALPS指数降低）和局部血管周围间隙扩大（表现为基底节区PVS负荷增加）是贯穿阿尔茨海默病风险谱系的早期影像学特征。这些异常在轻度认知障碍阶段已显著出现，且ALPS指数的下降甚至可追溯至更早的主观认知下降阶段。
研究的重要意义在于：首先，它为非侵入性地在活体上评估AD临床前阶段的类淋巴系统功能提供了有力证据，将ALPS指数和PVS负荷确立为潜在的早期影像学生物标志物。其次，研究发现这些标志物与认知功能损害的关联具有疾病阶段特异性：在疾病最早的SCD阶段，功能异常更多地与注意力/处理速度相关；当进展到MCI阶段时，则与记忆功能关联更紧密。这提示了AD病理的时空演进可能与类淋巴系统功能障碍的不同表现有关。
这一发现凸显了大脑液体清除系统在AD早期病理过程中的核心作用。类淋巴系统功能衰退可能导致Aβ和tau等毒性蛋白清除效率下降，从而加速认知衰退。因此，针对类淋巴系统功能的监测，不仅有助于识别AD高危个体，也可能为开发新的干预策略（如通过改善睡眠、调节脑血流等促进类淋巴清除）提供靶点。尽管本研究存在样本量、横断面设计等局限性，但它无疑为理解AD早期机制和推动精准预防开辟了新的视角。未来，结合纵向研究、多模态影像和体液生物标志物，将能更全面地描绘类淋巴系统在AD发生发展中的角色，助力实现疾病的早期预警与有效防控。
