《Allergology International》：The IL-36 cytokine family: From barrier immunity to therapeutic target in inflammatory diseases
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本综述系统阐述了IL-36家族细胞因子的分子生物学、信号通路及其在皮肤、肺、肠道等上皮屏障免疫中的关键作用，并深入探讨了其在全身性脓疱性银屑病等多种炎症性疾病中的病理机制。文章还详细介绍了针对该通路的治疗策略，特别是IL-36受体拮抗剂（如已获批的spesolimab）的临床进展，为理解炎症性疾病的病理生理及精准治疗提供了重要参考。
在免疫系统错综复杂的调控网络中，白介素-1细胞因子家族扮演着核心角色，而作为其成员的白介素-36家族，正日益成为连接上皮屏障防御与过度炎症反应的关键桥梁。这个由三种激动剂和两种拮抗剂组成的细胞因子家族，以其独特的“门控”机制，精细地调控着免疫反应的启动与消退。
IL-36家族与分子生物学
IL-36亚家族包含三个促炎激动剂：IL-36α、IL-36β、IL-36γ，以及两个天然拮抗剂：IL-36Ra和IL-38。它们共同作用于一个共享的异二聚体受体复合物，该复合物由IL-36R及其辅助受体IL-1RAcP组成。激动剂与受体结合后，会招募IL-1RAcP，进而激活细胞内依赖MyD88的信号通路，包括核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶，最终驱动大量促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽的产生。而拮抗剂IL-36Ra则通过竞争性结合IL-36R，阻止其与IL-1RAcP的结合，从而有效阻断信号传导。
IL-36生物学的一个决定性特征是其对蛋白水解激活的依赖性。三种激动剂和IL-36Ra在合成时均为活性很低或无活性的前体蛋白，需要经过有限的翻译后加工才能获得完全的生物活性。中性粒细胞来源的蛋白酶是关键的激活者：中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3能够高效切割IL-36前体，将其生物活性提升超过500倍。此外，由角质形成细胞等常驻细胞分泌的组织蛋白酶S，以及源自病原体如化脓性链球菌、烟曲霉的蛋白酶，也能加工并激活IL-36γ。这种独特的激活机制，使得IL-36信号能够敏锐地感知组织损伤、中性粒细胞浸润或病原体入侵，从而迅速放大局部免疫反应。
IL-36的生理学作用
在上皮屏障表面，如皮肤、肺和肠道，IL-36是维持屏障免疫稳态的关键调节因子。在皮肤中，角质形成细胞既是IL-36的主要生产者，也是其主要作用靶点。IL-36的刺激可诱导角质形成细胞产生包括白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-α在内的多种炎性因子，以及抗菌肽。更重要的是，它能诱导募集中性粒细胞的趋化因子和募集中性粒细胞的趋化因子，以及吸引Th17/Th22细胞的趋化因子，从而在固有免疫和适应性免疫之间建立桥梁。
IL-36在树突状细胞和T细胞的相互作用中发挥着重要作用。它能促进树突状细胞成熟，增强其抗原提呈和共刺激能力，进而支持T细胞的活化和增殖。与其他IL-1家族成员不同，IL-36R主要表达于初始CD4+T细胞。IL-36能有效诱导这些细胞产生白介素-2，促进其存活和分裂，并在联合白介素-12等因子的情况下，推动初始T细胞向分泌干扰素-γ的Th1细胞分化。这些功能表明IL-36在免疫应答的早期启动阶段扮演着关键角色。
在宿主防御方面，IL-36能响应真菌、细菌和病毒感染。例如，白色念珠菌、烟曲霉等病原体能诱导IL-36γ的表达，而病原体自身分泌的蛋白酶又能激活IL-36，形成一个快速放大屏障免疫应答的正反馈环，这对于控制局部感染至关重要。
IL-36在疾病中的病理学作用
当IL-36信号通路失调时，便会驱动多种炎症性疾病的发生发展，其中在皮肤疾病中的作用尤为突出和明确。
银屑病： 在寻常型银屑病中，IL-36α和IL-36γ的表达显著上调，并与白介素-17、白介素-23、肿瘤坏死因子-α等关键细胞因子的表达水平强相关。研究表明，IL-36信号位于细胞因子级联反应的上游，对于放大白介素-17A和肿瘤坏死因子-α驱动的炎症程序至关重要。
全身性脓疱性银屑病： 这是IL-36病理学角色的典范。2011年，研究发现编码IL-36Ra的基因IL36RN的功能缺失性突变是GPP的病因。这些突变导致IL-36Ra拮抗功能受损，IL-36信号失去控制，从而引发以中性粒细胞浸润和全身炎症为特征的严重脓疱性疾病。中性粒细胞释放的蛋白酶加工无活性的IL-36前体，产生的高活性IL-36又进一步刺激角质形成细胞产生更多IL-36和趋化因子，吸引更多中性粒细胞，形成一个自我强化的炎症循环。
其他炎症性皮肤病： IL-36信号异常也广泛参与其他皮肤病的发病。在掌跖脓疱病、化脓性汗腺炎、特应性皮炎、急性泛发性发疹性脓疱病、Netherton综合征、自身免疫性大疱病、痤疮、坏疽性脓皮病等多种疾病中，均观察到IL-36细胞因子表达的升高或信号通路的活化。
肺部和肠道疾病： 在慢性阻塞性肺疾病中，IL-36γ表达增加而IL-36Ra减少，导致气道炎症加重。在哮喘的非2型表型中，IL-36水平与疾病活动度相关。在炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎患者中，结肠黏膜IL-36α和IL-36γ表达升高，能够刺激肠上皮细胞产生中性粒细胞趋化因子，并可能通过作用于CD4+T细胞促进Th1分化、抑制调节性T细胞生成，从而驱动肠道炎症。
IL-36作为治疗靶点
对IL-36病理机制的深入理解，直接催生了靶向该通路的创新疗法。斯柏奇单抗，一种靶向IL-36R的人源化单克隆抗体，已成为首个获批用于治疗GPP急性发作的靶向药物。临床研究显示，单次静脉输注斯柏奇单抗能在1周内让超过一半的患者达到脓疱完全清除，疗效显著且迅速。对于维持治疗，皮下给药的斯柏奇单抗也能有效预防GPP复发。此外，伊姆司利单抗等同类药物也在研发中。
除了GPP，IL-36R拮抗剂在其他疾病中的探索也在进行。例如，在传统治疗困难的坏疽性脓皮病中，已有病例报告显示斯柏奇单抗能带来快速且显著的改善。在掌跖脓疱病、化脓性汗腺炎等疾病的临床试验中也观察到了积极的信号，尽管疗效在不同人群和疾病中可能存在差异。
展望与挑战
尽管靶向IL-36的治疗已取得里程碑式突破，但仍有许多问题有待探索。IL-36信号如何在不同组织和疾病背景下产生特异性的免疫应答？如何筛选出最有可能从IL-36抑制剂中受益的患者？除了IL-36R单抗，针对其激活蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶）的小分子抑制剂、或与其他生物制剂（如抗白介素-17、抗白介素-23药物）的联合策略，都是未来有潜力的研究方向。长期用药的安全性，特别是感染风险和对潜在抗药抗体产生的管理，也需要在更广泛的临床应用和更长的随访中进一步评估。
总之，IL-36信号通路的发现和研究，完美诠释了从基因到疾病的转化医学路径。它不仅是连接上皮应激与免疫激活的核心枢纽，也已成为炎症性疾病，尤其是中性粒细胞性皮病的一个极具前景的治疗靶标。随着对其生物学功能和病理机制的不断挖掘，以IL-36为靶点的精准治疗策略有望惠及更多备受炎症困扰的患者。
