抗生素抗性基因在农业环境中的传播：农药是一个被忽视的驱动因素

《Journal of Agricultural and Food Chemistry》：The Spread of Antibiotic Resistance Genes in Agricultural Environments: Pesticides Are a Neglected Driving Factor

农药通过直接靶点竞争、诱导多重耐药及促进水平基因转移，成为抗生素耐药基因（ARGs）环境传播的核心驱动力，威胁生态安全与人类健康，需构建整合农药管理与抗生素防控的“一揽子健康”治理体系。

　　

抗生素抗性基因（ARGs）作为一种新兴的生物污染物，广泛存在于各种环境介质中，如水、土壤、空气、动物粪便和人体肠道。(1)人类活动不断将ARGs释放到环境中，导致其在环境中的持续富集。从“同一健康”（One Health）的角度来看，ARGs的全球威胁与现代农业实践密切相关，包括农用化学品的使用。(2)然而，目前的政策和研究主要集中在抗生素滥用问题上，而农药在农业环境中的普遍存在及其对ARGs的潜在影响长期以来并未得到足够的重视。在关注畜牧业养殖和医疗废物对环境中抗生素抗性基因的贡献的同时，我们也必须认识到，包括除草剂、杀菌剂和杀虫剂在内的农药的广泛使用是一种强大但被低估的选择压力，是ARGs产生、富集和传播的驱动因素（图1）。

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图1. 农药的广泛使用加速了抗生素抗性基因（ARGs）的进化、富集和传播，通过食物链和微生物网络对全球“同一健康”框架构成了重大挑战。

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农药对ARGs的驱动效应并非偶然。其作用的多种途径共同构成了不可否认的选择压力，这一过程可以通过三个核心机制实现。首先，是直接的共同选择压力。许多农业用三唑类杀菌剂，如戊唑醇、丙环唑和苯唑醇，与临床抗真菌药物（如氟康唑和伏立康唑）具有相似的作用机制。这些化合物都针对真菌细胞膜内麦角甾醇生物合成途径中的CYP51酶。(3)当微生物为了生存而改变这一共同靶点时，它们可以同时对这两类药物产生抗性。例如，研究表明，农业用杀菌剂戊唑醇可以以浓度依赖性和对映选择性方式诱导Cryptococcus neoformans对临床三唑类药物产生交叉抗性，主要是通过ERG11和外排泵基因的共同过表达。(4)这一证据揭示了农业三唑类杀菌剂与临床抗真菌抗性之间的关联，为在“同一健康”框架下预防和控制抗真菌抗性提供了关键依据。

其次，还有间接的共同选择和多重抗性的诱导。为了应对农药的压力，微生物可以激活称为“外排泵”（如ABC转运蛋白、MFS家族等）的防御机制，将进入细胞的有害物质排出体外。问题是，许多外排泵并没有很强的底物特异性，它们也可以将结构相似的抗生素排出细胞，从而导致对多种药物的耐受性。越来越多的研究表明，土壤中的农药污染与细菌的农药-抗生素交叉抗性的形成有关。环境中的细菌获得了农药-抗生素交叉抗性，以抵御农药和抗生素的双重选择压力。交叉抗性的出现将增加环境中细菌多重耐药性的传播风险，进一步威胁生态安全和人类健康。(5)

亚致死浓度的农药残留物作为普遍的环境压力信号，通过多种分子机制显著加速了ARGs在环境中的传播和扩散。农药压力可以直接激活微生物的应激反应系统并促进水平基因转移。例如，以亚致死浓度（1 mg/L）使用的代森锰锌已被证明可以诱导细菌产生活性氧爆发，激活SOS修复反应，并增加细胞膜通透性。这些变化使质粒RP4在同源菌株和跨属菌株之间的结合和转移频率分别比对照组提高了5.55倍和8.97倍。(6)在生态系统层面，农药通过重塑微生物群落的结构间接促进了ARGs的富集。例如，研究发现CBD会显著扰乱蚯蚓的肠道细菌群落，主要富集放线菌门下的特定细菌群，并增加ARGs的丰度和多样性。(7)此外，当吡唑醚菌酯与低密度聚乙烯微塑料共存时，会破坏土壤和蚯蚓肠道中的微生物群落，降低α多样性，并显著增加ARGs的相对丰度。(8)手性农药的对映选择性效应和复杂的污染情景进一步放大了ARGs的传播风险。手性农药占农业农药的30%以上，但它们不同对映体的生态效应在环境中可能有所不同。研究发现，与S-MDP相比，R-MDP显著增加了具有潜在迁移能力的ARGs的丰度，以浓度依赖性方式促进了质粒介导的ARG水平转移。其机制包括增强细胞膜通透性、提高转移能力、促进生物膜形成和群体感应、重新平衡能量产生以及降低细胞迁移性。(2)

农药对ARGs的促进效应不仅限于污染源本身；其影响具有显著的跨界传播特性。全球变化因素（如氮沉降）加剧了农药引起的压力，促进了通过环境介质（土壤、水和空气）跨越地理边界的噬菌体编码ARG的迁移。(9)

这种跨越环境介质和地理边界的传播网络将局部农业污染问题转变为区域甚至全球性的公共卫生风险。

农药在ARGs的环境传播和扩散中起着多重且关键的作用，其深远影响不容忽视。现有研究已经充分证实，农药在农业生态系统中并非孤立存在，而是通过直接的共同选择、间接诱导多重抗性和促进水平基因转移等方式深度参与了ARGs的增殖和传播，形成了叠加在传统污染源之上的综合污染风险。未来，我们需要打破传统的研究框架，建立多维风险评估体系。一方面，研究范围应扩大到包括除草剂和杀虫剂（非抗生素类农药），以揭示不同类型农药对ARGs的共同和特定作用机制，特别关注手性农药对映体的选择性风险。另一方面，需要加强田间规模的研究，结合宏基因组学和病毒组学测序等技术，在自然条件下分析农药和其他环境因素的协同效应，并精确追踪ARGs的传播路径。在实际操作层面，应优化农药使用策略，推广低风险对映体农药和绿色控制技术的应用，减少高风险农药的使用。更重要的是，我们倡导将农药管理和抗生素管理整合到一个统一的“同一健康”治理框架中，打破部门和学科间的壁垒，建立全链条、跨学科的ARG污染预防和控制体系。这将从整体生态系统层面遏制抗性基因的传播，保护公共卫生和生态安全。