溶剂、卤素副产物与配体的博弈：影响二卤代芳烃彻底交叉偶联选择性的核心机制

《Organometallics》：Selectivity for Exhaustive Cross-Coupling of Dihaloarenes Is Affected by the Interplay between the Halide Byproduct, Solvent, and Ligand

本文深度解析了在Pd催化Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中，如何调控二卤代芳烃（尤其是二溴代物与二氯代物）的单官能化与双官能化（彻底偶联）选择性。研究揭示了选择性并非仅由C–X键氧化加成速率决定，而是由还原消除后形成的中间体π-络合物的命运竞争所主导。关键发现是，在极性含氧溶剂（如THF）中，副产物溴离子（Br–）能够有效竞争性地将Pd0L从单偶联产物上置换下来，从而促进单芳基化；而在芳香烃或氯化溶剂中，快速的分子内氧化加成本身更占优势，从而更倾向于形成双芳基化产物。文章系统探讨了卤素（Br/Cl）、溶剂极性/配位能力、以及配体（NHC与膦配体）电子性质/位阻之间的复杂协同作用，为精确控制多卤代芳烃的偶联程度提供了清晰的机理图景和实用的合成指导。

　　

在有机合成领域，多卤代芳烃的交叉偶联反应是构建复杂分子，特别是生物活性小分子和共轭有机材料的关键步骤。合成目标不同，对反应选择性的要求也截然不同：有时需要精确控制仅发生一次偶联（单官能化），保留剩余的卤素以便后续多样化修饰；而在合成共轭材料时，则往往需要将所有的卤素位点彻底偶联（双或多官能化）。因此，深刻理解并调控这一选择性具有重要的合成意义。

传统观点可能简单地认为，反应性更高的芳基溴化物（Ar–Br）比芳基氯化物（Ar–Cl）具有更快的氧化加成速率，因此在二溴代芳烃（如1,4-二溴苯，文中化合物2-Br）的偶联中，应比相应的二氯代芳烃（如2-Cl）更容易发生第二次氧化加成，从而获得更高的双芳基化产物比例。然而，早期的研究却观察到了一个反直觉的现象：在某些Suzuki–Miyaura反应条件下，二氯代芳烃反而表现出比二溴代芳烃更高的双芳基化选择性。本文的研究正是为了解开这一看似矛盾的谜团。

研究核心：还原消除后的路径竞争

先前的研究已经建立了一个关键机制框架（对应原文Scheme 1）。当使用大位阻的单齿配体（如N-杂环卡宾IPr、IPent）时，催化剂倾向于形成12电子结构的PdL物种。在第一个催化循环完成还原消除后，生成的零价钯（Pd⁰L）并不会立即从单芳基化产物的π-络合物中解离，而是面临两条竞争路径：

1. 1.
   路径(i)：分子内氧化加成。Pd⁰L在芳环上“行走”到剩余的C–X键，并进行分子内氧化加成，最终导向双芳基化产物（如4）。
2. 2.
   路径(ii-iv)：钯被置换释放。Pd⁰L被外来的配体通过双分子过渡态从π-络合物中置换出来，释放出单芳基化产物（如3）。这个外来配体可以是另一分子底物（路径ii）、溶剂分子（路径iii）或第一步偶联产生的卤素阴离子副产物（X^–，路径iv）。

最终的单/双芳基化产物比例，就取决于路径(i)与路径(ii-iv)的相对速率。

溶剂与卤素的协同效应：关键突破

本研究通过系统的溶剂筛选实验，揭示了决定选择性趋势的核心在于卤素种类与溶剂性质的协同作用。当使用大位阻NHC配体IPent时：

• •
  对于二氯代芳烃（2-Cl）：在醚类（如THF）、醇类和丙酮等含氧溶剂中，双芳基化占主导；而在芳香溶剂（苯、甲苯）、氯化溶剂（CH₂Cl₂）、乙腈（MeCN）和DMSO中，单芳基化比例升高。这被解释为后一类溶剂具有更强的配位能力（路径iii），能将Pd⁰从中间体π-络合物中置换出来。
• •
  对于二溴代芳烃（2-Br）：溶剂效应趋势几乎完全相反！在芳香和氯化溶剂中，反应几乎完全选择性地生成双芳基化产物，符合“溴活性更高”的预期。然而，在THF、醇类和丙酮等极性含氧溶剂中，单芳基化产物的比例显著增加，甚至超过了二氯代芳烃在相同溶剂中的单芳基化比例。

这一反直觉现象暗示，在极性含氧溶剂中，副产物溴离子（Br^–）可能扮演了关键角色。研究者设计了一系列精巧的实验验证了这一假设：

1. 1.
   时间进程监控：在丙酮和THF中，反应初期（溴离子浓度低时）双芳基化产物较多，随着反应进行、溴离子累积，单芳基化比例上升并趋于稳定。而在非极性的苯中，整个过程都只生成双芳基化产物。
2. 2.
   卤素清除实验：在THF或丙酮中加入Ag₂O以清除溶液中的溴离子后，二溴代芳烃的反应完全转向生成双芳基化产物。而同样的处理对二氯代芳烃的选择性没有影响，证明氯离子（Cl^–）在此条件下不参与竞争。
3. 3.
   混合卤素底物实验：使用间溴氯苯（2-BrCl）进行反应。在THF中，由于溴离子副产物的生成以及剩余C–Cl键氧化加成较慢，其单芳基化选择性甚至高于二溴苯。这强有力地支持了“溴离子能截获Pd⁰、阻碍第二次氧化加成”的机理。

这些结果指向一个更新的机理描述（对应原文Figure 3）：对于二氯代芳烃，在极性含氧溶剂中，单芳基化产物的生成主要来源于底物（路径ii）或溶剂（路径iii）对Pd⁰的置换。而对于二溴代芳烃，在相同的溶剂中，溴离子介导的置换路径（路径iv）变得极具竞争力。溴离子比氯离子更强的亲核性，以及极性溶剂对带电荷过渡态的稳定作用，共同导致了这一差异。

配体角色的深入剖析：NHC与膦配体的分野

研究进一步将IPent的观察拓展到其他大位阻配体，包括更小的NHC（IPr, IMes）和一系列大位阻单膦配体。

一个显著的差异浮现出来：在苯等非配位溶剂中，NHC配体（IPent, IPr）能实现近乎专属的双芳基化，而多数膦配体则产生相当比例的单芳基化产物，这可能是因为苯分子更容易置换与膦配体结合的Pd⁰（路径iii）。

更关键的区别在于含氧溶剂（THF/丙酮）中的行为。对于NHC配体，在这些溶剂中单芳基化产物比例显著；而对于大多数膦配体（除个别缺电子膦外），双芳基化仍占优势。银盐添加实验揭示了本质区别：

加入Ag(I)清除卤离子后，NHC配体体系中的单芳基化被完全抑制，证实了溴离子路径（iv）的关键作用。相反，对于膦配体体系，加入Ag(I)对选择性几乎没有影响。这表明，膦配体（尤其是缺电子膦如CyJohnPhos和P(o-tol)₃）在含氧溶剂中产生的单芳基化产物，其形成机制与溴离子无关，可能涉及其他途径，如PdL的直接解离、被其他阴离子（如OH^–）或溶剂置换等。这一发现凸显了NHC配体（更强的π-接受能力）与三烷基膦配体在电子性质上的差异，影响了它们与卤离子的相互作用模式。

合成应用指导与结论

基于上述机理洞察，本文为合成化学家提供了清晰的实践指南：

目标：彻底交叉偶联（双芳基化）

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  二溴代芳烃在非配位或弱配位溶剂（如苯、氯化溶剂）中，结合大位阻NHC配体（如IPent），能实现优异的双芳基化选择性。
• •
  若必须使用含氧溶剂（如THF），则大位阻、富电子的膦配体比NHC配体更能抵抗溴离子的干扰，获得更好的双芳基化结果。例如，使用大位阻单膦在THF中可实现2,7-二溴芴的专属双芳基化。
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  使用NHC配体时，可添加化学计量的银盐来清除溴离子，从而提升双芳基化选择性，尽管这可能在实用性上受限。

目标：选择性单官能化

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  首选策略是避免使用大位阻单齿配体。
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  若必须使用大位阻配体，则：
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    使用二氯代芳烃并在芳香溶剂（如硝基苯）中反应，可获得最高的单芳基化产率和选择性。
  • •
    或者，使用二溴代芳烃在极性含氧溶剂（如THF）中反应，利用溴离子的“截获”效应促进单芳基化。

总之，这项研究深刻阐明，在多卤代芳烃的Pd催化交叉偶联中，对单/双官能化选择性的精细调控，取决于卤素离去基团（X）、溶剂和配体三者之间复杂的相互作用。还原消除后，中间体π-络合物是经历快速的分子内氧化加成，还是被底物、溶剂或卤素副产物置换，这场竞赛的结果最终决定了产物的分布。这项工作不仅厘清了先前矛盾的经验观察，更为理性设计反应条件以实现特定的合成目标提供了坚实的机理基础和实用的解决方案。