《ASAIO Journal》：The interconnection between environment, immune-nutrition and allergic disease
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本文综述聚焦越南人群交叉反应性非甾体抗炎药高敏反应（NHS）的临床表型特征。研究发现，在141例患者中，近半数（44.7%）表现为混合型反应（BRs），不符合现行欧洲过敏与临床免疫学会（EAACI）三大表型分类。血管性水肿（伴或不伴风团）是主要皮肤表现（90.4%）。研究提示BRs应纳入NHS表型分类，且高选择性COX-2抑制剂（如依托考昔、塞来昔布）耐受性良好，可作为潜在安全替代药物。
引言
非甾体抗炎药（NSAIDs）是亚太地区药物高敏反应的常见原因之一。大多数非甾体抗炎药高敏反应（NHS）患者属于交叉反应性NHS，由不相关的NSAIDs通过非过敏机制诱发。根据欧洲过敏与临床免疫学会（EAACI）的分类，交叉反应性NHS有3种主要表型，包括NSAID诱导的荨麻疹/血管性水肿（NIUA）、NSAID加重的皮肤疾病（NECD）和NSAID加重的呼吸道疾病（NERD）。然而，交叉反应性NHS也可能同时诱发呼吸道、皮肤和胃肠系统的症状。那些病例无法完全匹配EAACI分类，被归类为混合型反应（BRs）。
在越南，NSAIDs的广泛使用导致了临床上观察到的高频率NHS。NHS部分归因于遗传易感性，导致不同人群的表型特征存在差异。然而，描述越南患者NHS表型的数据有限。因此，在这项回顾性研究中，我们调查了交叉反应性NHS患者的临床表现、表型、致病性和耐受的NSAIDs。我们发现越南患者交叉反应性NHS的表型不仅包括3种主要表型，还包括BRs。此外，血管性水肿被确定为对NSAIDs产生交叉反应性高敏反应的重要症状。
材料与方法
研究人群
这项回顾性研究于2023年4月至2024年8月在胡志明市大学医学中心过敏与临床免疫科进行。收集了141例交叉反应性NHS患者的病历进行分析，包括人口统计学特征、共患过敏性疾病、临床症状、以及致病和耐受的NSAIDs。
交叉反应性NHS在患者中确认如下：可靠的NHS反应史（至少涉及3种不同NSAIDs的至少3次反应）；对于那些病史不明确但提示交叉反应性NHS反应的患者，单盲口服激发试验（OPT）结果阳性，使用高达500毫克的阿司匹林。由于这是一项回顾性研究，书面知情同意书仅由进行了OPT测试的患者签署。该研究获得了胡志明市医药大学伦理委员会的批准。
口服激发试验
OPT根据EAACI药物过敏网络指南和医院方案进行。简而言之，我们进行了单盲OPT，第一天给予安慰剂。第二天，患者分3至4个阶段口服测试的NSAID，间隔60分钟，从单次剂量的1/10开始，直至达到通常的每日剂量。在使用阿司匹林的OPT中，采用包括71、117、312和500毫克的4个剂量方案，间隔60分钟给药。
OPT由训练有素的医疗团队进行，配备复苏支持设备。在整个过程中以及最后一次给药后6小时内对患者进行仔细观察。如果未观察到高敏反应的客观症状，则结果为阴性。
患者分类
根据表型，交叉反应性NHS患者被分为3组：
- 1.
NERD：有慢性气道疾病史（包括哮喘和/或鼻窦炎）的患者，在服用NSAID后出现呼吸道症状。
- 2.
NECD：有慢性荨麻疹史的患者，其皮肤症状因多种NSAIDs而加重。
- 3.
NIUA：无慢性荨麻疹史的患者，由多种NSAIDs诱发皮肤症状。
统计分析
使用SPSS 28.0.1.1版进行统计分析。患病率差异使用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。平均值差异使用Student t检验或Mann-Whitney U检验分析显著性。P值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
患者的临床特征
研究对象的临床特征如表1所示。平均年龄为33.8±10.9岁，研究人群中女性占主导地位（n = 108， 76.6%）。45名患者（31.9%）患有慢性呼吸道疾病（包括哮喘和/或鼻窦炎），20名患者（14.2%）患有慢性荨麻疹。
NHS反应的临床特征
NHS的临床特征如表2所示。根据病史，101名患者（71.6%）在服用NSAID后30分钟内出现症状，24名患者（17.0%）在30分钟至2小时内出现症状；16名患者（11.3%）在2小时后出现症状。
最常见的临床表现是皮肤症状（125/141， 88.7%），其中58名患者（46.4%）出现风团伴血管性水肿，55名患者（44.0%）出现孤立性血管性水肿，12名患者（9.6%）出现孤立性风团。26名患者（18.4%）出现呼吸道症状，包括胸闷、流涕、鼻塞、喘息和咳嗽。8名患者（5.7%）报告了神经系统症状，包括头晕、头痛和晕厥。6名患者（4.3%）报告了胃肠道症状，包括腹痛、恶心/呕吐和腹泻。
不同NHS表型的患病率
不同交叉反应性NHS表型的患病率如表3所示。最常见的表型是NIUA（66/141， 46.8%），其次是NECD（8/141， 5.7%）和NERD（4/141， 2.8%）。然而，有63名患者（44.7%）的症状无法根据EAACI指南单独归类于3种表型中的任何一种。表4显示了这63名患者的分类，包括：（1）有过敏性呼吸道疾病患者的荨麻疹/血管性水肿（41/63， 65.1%）；（2）有荨麻疹/血管性水肿基础病患者的呼吸道症状（12/63， 19.0%）；（3）无潜在过敏性疾病史的多器官症状（全身性反应）（10/63， 15.9%）。这63名患者被归类为患有BRs。与其它组相比，我们没有发现BRs患者的平均年龄和性别存在差异（数据未显示）。
诱发研究人群NHS的NSAIDs
诱发研究人群中交叉反应性NHS反应的药物如表5所示。最常见的致病药物是对乙酰氨基酚（63.8%），其次是布洛芬（46.1%）、双氯芬酸（24.8%）、阿司匹林（5.7%）、塞来昔布（4.3%）、氟氯芬酸（4.3%）、美洛昔康（2.8%）、甲芬那酸（2.1%）、酮洛芬（1.4%）、氯诺昔康（1.4%）、萘普生（1.4%）、吡罗昔康（1.4%）、依托考昔（0.7%）和洛索洛芬（0.7%）。
在63名BRs患者中，40名患者（63.5%）报告了对乙酰氨基酚的反应，25名患者（39.7%）报告了对布洛芬的反应，18名患者（28.6%）报告了对双氯芬酸的反应。
研究人群的耐受药物
通过OPT来确定患者耐受的替代NSAIDs和对乙酰氨基酚（表6）。有123名患者（87.2%）进行了塞来昔布OPT，72名患者（51.1%）进行了依托考昔OPT，35名患者（24.8%）进行了美洛昔康OPT，8名患者（5.7%）进行了对乙酰氨基酚OPT。耐受所测试药物的患者患病率如表6所示。依托考昔的耐受患病率最高（97.2%），其次是塞来昔布（95.9%）、美洛昔康（94.3%）和对乙酰氨基酚（62.5%）。
讨论
NSAIDs是药物诱发高敏反应的常见原因，在普通人群中，NHS的患病率在0.5%到1.9%之间。根据EAACI分类，交叉反应性NHS有3种主要表型：NIUA、NECD和NERD。这项研究在单一中心检查了141名越南交叉反应性NHS患者的表型。最常见的表型是NIUA，其次是NECD和NERD。然而，很大一部分（44.7%）患者患有BRs，包括：（1）患有潜在慢性过敏性呼吸道疾病的荨麻疹/血管性水肿，（2）有潜在荨麻疹/血管性水肿的呼吸道症状，以及（3）无过敏性疾病史的多器官症状（全身性反应）。此外，伴或不伴风团的血管性水肿是研究对象中最常见的临床表现。诱发交叉反应性NHS的罪魁祸首NSAIDs包括对乙酰氨基酚，其次是双氯芬酸和阿司匹林。大多数患者耐受COX-2抑制剂，包括依托考昔、塞来昔布和美洛昔康。
我们目前的研究表明，近一半的病例（44.7%）不能完全符合EAACI分类；因此，根据之前的报告，它们被归类为BR组。我们进一步将BR组分为3种不同的表型，包括：有潜在慢性过敏性呼吸道疾病的荨麻疹/血管性水肿，有潜在荨麻疹/血管性水肿的呼吸道症状，以及无潜在过敏性疾病的全身性反应。先前的研究也发现，大量交叉反应性NHS患者患有BRs，最常见的表型是伴有潜在慢性过敏性呼吸道疾病的荨麻疹/血管性水肿，这与我们研究的数据一致。尽管交叉反应性NHS似乎与IgE介导的反应无关，但BR组中全身性反应的患者经常被诊断为过敏反应。这种误标可能是由于NHS反应的复杂性，反映了当前分类未能涵盖NHS所有不同表型的事实。因此，NHS，特别是交叉反应性反应的当前分类应被重新考虑和修订。
孤立性血管性水肿的高发率，通常在口服NSAIDs后一小时内出现，突显了其作为NHS反应主要表现的重要性。一项针对150名被诊断为交叉反应性NHS的西班牙患者的研究报告称，59/150（39.4%）患有荨麻疹，51/150（34%）患有眶周血管性水肿。后来在泰国人群中进行的一项研究结果与这些发现一致。在我们的研究人群中，NHS的主要皮肤表现是血管性水肿（90.4%），其中46.4%并发风团，44.0%为孤立性血管性水肿。这些结果表明，血管性水肿是交叉反应性NHS的常见症状。
COX-1抑制剂，包括阿司匹林、布洛芬和双氯芬酸，是引发NHS反应的常见致病药物。在上述西班牙研究中，大多数NHS反应由乙酰水杨酸（40.3%）、安乃近（25.8%）、对乙酰氨基酚（7.6%）和双氯芬酸（6.9%）诱发。在上述泰国研究中，50%的药物高敏反应病例是NHS，其中布洛芬和双氯芬酸是最常见的原因。泰国食品药品监督管理局的数据显示，在5922名（27.7%）有药物不良反应的个体中，NHS占病例的15.6%，其中布洛芬（38.5%）、双氯芬酸（23.7%）和萘普生（8.3%）是最常见的致病药物。对乙酰氨基酚通常被推荐作为对强效COX-1抑制剂有反应的交叉反应性NHS个体的替代药物。尽管对乙酰氨基酚在先前的研究中不是NHS的常见致病药物，但在我们的患者中它导致了大多数病例。当对乙酰氨基酚以低剂量安全使用时，主要通过无毒途径（葡萄糖醛酸化和硫酸化）代谢。然而，当对乙酰氨基酚过量或长期使用时，正常代谢途径变得饱和，导致N-乙酰-对苯醌亚胺生成增加和肝损伤，包括急性肝衰竭。此外，较高剂量的对乙酰氨基酚可能通过激活嗜碱性粒细胞而增加高敏反应的风险，尤其是在易感人群中。从机制上讲，对乙酰氨基酚可能主要涉及导致白三烯积累的IgE非依赖性反应。尽管如此，18.8%的患者可能对对乙酰氨基酚或其代谢物存在IgE介导的高敏反应。尽管需要进一步的研究来调查对乙酰氨基酚如何导致过敏反应的机制，但我们的发现显示了对乙酰氨基酚高敏性在越南人群中的高患病率。
在我们目前的研究中，只有一小部分NHS病例是由COX-2抑制剂（包括塞来昔布和美洛昔康）引起的。然而，Grimm等人和Dias de Castro等人报告了包括过敏反应在内的对塞来昔布的NHS反应。因此，尽管选择性COX-2抑制剂可能是NHS患者的替代选择，但仍应进行OPT以确保其安全使用。在先前的研究中，大多数有NHS反应的患者耐受高选择性COX-2抑制剂和低剂量、弱COX-1抑制剂（对乙酰氨基酚剂量高达1000毫克）；只有一小部分高危个体不耐受这些药物。在我们的研究中，大多数患者耐受依托考昔（97.2%），其次是塞来昔布（95.9%）和美洛昔康（94.3%），这是通过OPT证实的。这些发现与先前的一项研究一致，表明COX-2抑制剂被大多数NHS个体良好耐受。之前的一项系统综述报告了塞来昔布和依托考昔在NHS患者中的高耐受率。哥伦比亚的一项研究报告称，94.5%的NHS患者耐受美洛昔康。在另一项研究中，只有4.38%（5/114）的NHS患者在服用7.5毫克美洛昔康后出现荨麻疹。Vázquez-Cortés等人显示NHS患者对美洛昔康无不良反应。关于对乙酰氨基酚，OPT可以区分IgE介导的高敏反应和由COX-1抑制引起的反应，而针对对乙酰氨基酚特异性IgE的体外和皮肤点刺试验具有一定的局限性。然而，在有对乙酰氨基酚敏感性病史的患者中，通常避免使用全剂量（500毫克）对乙酰氨基酚进行OPT，因为存在严重反应的可能性。此外，出于伦理考虑，对有特定药物高敏反应明确病史的患者不应使用该致敏药物进行激发试验。在当前研究中，37.5%的参与者在我们目前的研究中耐受高达500毫克的对乙酰氨基酚。这个患病率高于Roll等人（15.6%）和Terzio?lu等人（5.7%）的报告。然而，在一项针对180名韩国交叉反应性NHS患者的研究中，25%不耐受对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚耐受性的这些差异提示了遗传易感性对NHS的影响。
结论
总而言之，BRs是交叉反应性NHS患者的一种常见表型，因此应添加到分类中。我们的结果和先前的研究表明，伴或不伴荨麻疹的血管性水肿是药物高敏反应患者中交叉反应性NHS反应的重要临床表现。在为NHS患者选择替代NSAIDs时，应考虑将COX-2抑制剂（如昔布类药物）作为首选。然而，OPT仍然是必要的，以确保对预期剂量的耐受性。
