关于髓外多发性骨髓瘤诊断的建议

《Chinese Medical Journal》：Recommendations for the diagnosis of extramedullary multiple myeloma

影像学与组织活检在诊断外髓质多发性骨髓瘤（EMM）中的重要性，特殊部位如中枢神经系统和胸膜的诊断方法及分子特征分析。

　　

临床问题

• 当怀疑患有髓外多发性骨髓瘤（EMM）时，应在何时推荐进行影像学检查？首选哪种影像学检查方法？
• 在哪些临床情况下，对于疑似EMM需要进行组织活检？应对活检标本进行哪些诊断测试？
• 当EMM涉及特殊部位（如中枢神经系统（CNS）或胸膜）时，如何进行诊断？

建议

髓外多发性骨髓瘤（EMM）的诊断建议

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编号	建议	证据质量等级	建议强度
1	所有新诊断和复发的MM患者均需进行EMM的影像学筛查，尤其是在乳酸脱氢酶水平显著升高、17p缺失或初次诊断时同时存在EMM的情况下。	中等	强
2	对于脊柱和CNS受累的情况，MRI是首选的影像学检查方法；否则，建议使用全身18F-FDG PET/CT。	中等	强
3	建议通过免疫组化进行组织活检以确认EMM的诊断。当病变位于通常不涉及EMM的部位、易发生继发性恶性肿瘤的区域，或临床怀疑有宏观灶性MM时，必须进行活检。	中等	强
4	如果可行，可以对活检标本进行FISH和基因测序。	中等	弱
5	对于涉及特殊部位（例如CNS或胸膜）的EMM，诊断方案应包括脑脊液/胸腔积液细胞学检查和流式细胞术。	中等	强

证据质量等级和建议强度的评分标准见补充表1，https://links.lww.com/CM9/C643。CNS：中枢神经系统；CSF：脑脊液；EMM：髓外多发性骨髓瘤；FDG：氟脱氧葡萄糖；FISH：荧光原位杂交；MM：多发性骨髓瘤；MRI：磁共振成像；PET/CT：正电子发射断层扫描/计算机断层扫描。

建议解释

EMM表现为两种不同的模式：

髓外骨相关（EMB）病变起源于骨骼病变，主要累及脊柱和肋骨。在新诊断的MM患者中的发生率为7.0–34.4%，在复发/难治性MM患者中为6.0–34.2%。

髓外骨外（EME）病变通过血液传播在软组织/器官中发展。在新诊断的MM患者中的发生率为1.7–4.8%，其中23.0–36.9%的病例涉及皮肤/软组织。在复发/难治性MM患者中，这一比例上升至3.4–14.2%，最常影响肝脏（15.1–34.0%）、胸膜（6.0–16.3%）和CNS（3.0–14.1%）。

EMM的诊断标准

确诊EMM需要满足以下三个标准：

根据国际骨髓瘤工作组的标准确诊MM。

影像学证据显示存在骨或骨外的病变。

通过病变活检确认浆细胞瘤的病理学诊断，或在无法进行活检时排除其他可能的诊断。

影像学检查考虑

建议对所有新诊断和复发的MM患者进行EMM的影像学筛查，尤其是那些乳酸脱氢酶水平显著升高、17p缺失或初次诊断时同时存在EMM的患者。

一项针对134名新诊断MM患者的前瞻性研究表明，¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（¹⁸F-FDG PET/CT）和磁共振成像（MRI）在检测脊柱受累方面的检出率相当（分别为91%和95%），仅有11例结果不一致。^[1] PET/CT在10%的患者中发现了EME，这一比例高于之前的报告。此外，诊断时通过PET/CT确认的EME与较差的无进展生存期和总体生存期相关。

在total therapy 3试验（n = 270）中，基线¹⁸F-FDG PET/CT和脊柱/骨盆MRI检测到的病变显著多于传统的基于X线的转移性骨检查。PET/CT在6%的患者中发现了EME，其中基线时有EME的患者30个月的总生存期明显低于没有EME的患者（50% vs 87%，P = 0.002）。^[2]

除了基线EME外，PET/CT提供的其他参数，如病灶数量（诊断时>3个或复发时>10个）^[2]和最大标准摄取值（SUVmax）（>4.2），也是MM患者的显著不良预后因素。

这些研究证实，PET/CT和MRI在评估脊柱病变方面具有可比的结果。然而，对于怀疑有脊髓或神经根受压的患者，MRI具有明显优势，因为它可以精确评估病变位置以及硬膜外空间受累的程度和范围。此外，MRI更适合评估CNS病变。相反，PET/CT在诊断EME方面具有更高的敏感性，并能提供有价值的预后信息。

EMM的诊断需要组织活检

为了确诊EMM，特别是对于位于非典型解剖位置的病变、易发生继发性恶性肿瘤的区域，或怀疑有宏观灶性MM的情况，必须进行免疫组化组织活检。

免疫表型特征：EMM的特点是CD38/CD138/CD81表达强烈，同时CD19/CD27/CD56/CD117表达较弱或阴性。为了区分EMM与其他恶性肿瘤（包括淋巴瘤和转移性癌），推荐的免疫组化检测指标包括CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、CD3、κ、λ和泛细胞角蛋白（PanCK）。

基因组特征：荧光原位杂交（FISH）和对活检标本的全面下一代测序揭示了关键的分子特征，包括1q染色体片段增益/扩增、TP53突变以及MAPK通路的改变。^[3,4] MAPK通路的突变会导致对治疗的固有或获得性耐药性，这解释了它们在EMM患者中的高发生率。^[4] 结合分子谱分析有助于分层疾病风险并指导精准治疗策略。然而，由于现有数据不足，这一建议的强度有限。

特殊解剖部位的EMM诊断

对于CNS或胸膜EMM，额外的诊断工具包括脑脊液（CSF）和胸腔积液的细胞学分析以及流式细胞术。免疫细胞化学可用于未知来源肿瘤的细胞学检测，而流式细胞术可以准确区分克隆性浆细胞和反应性条件下的多克隆浆细胞。

对于疑似软脑膜EMM，结合这些技术可以在大约90%的病例中确诊。^[5]

对于脑实质病变，立体定向脑活检仍然是首选的诊断方法。