剖宫产与妊娠时间以及随后自然流产风险之间的关联：一项在中国进行的回顾性队列研究

《Chinese Medical Journal》：Association of cesarean delivery with time to pregnancy and risk of subsequent spontaneous abortion: A retrospective cohort study in China

剖宫产与后续妊娠力关联分析：基于中国大规模队列研究，发现剖宫产组次孕怀孕时间间隔（TTP）显著延长33%，流产风险增加64%。交互分析揭示体重不足、吸烟、高血压、空腹血糖受损、甲状腺功能减退及不良妊娠史为协同高危因素。研究建议 optimal 间隔为25-36个月，与WHO推荐一致。

　　

致编辑：剖宫产是用于处理妊娠或分娩期间并发症的最常见的大型手术，优化其使用对于降低死亡率和发病率至关重要。^[1]然而，越来越多的证据表明，过度使用剖宫产，特别是非医学指征下的剖宫产，可能对母婴健康造成危害，其持续增加已成为一个重大的全球公共卫生问题。^[2]

研究表明，剖宫产与儿童肥胖和哮喘的风险增加有关，同时母亲也面临更高的不良妊娠结局风险，如死产、早产、子宫破裂和胎盘异常。^[3]此外，剖宫产还可能增加生育能力下降的风险。^[4]尽管如此，随着生育模式的持续变化以及对生育力保护的重视，剖宫产与后续妊娠生育能力之间的关系仍需进一步研究和澄清。此外，许多研究使用的是两次妊娠之间的间隔时间（interpregnancy interval），而不是从首次怀孕到第二次怀孕的时间（TTP）来评估生育能力，^[5]尽管实际上两次妊娠之间的间隔时间很大程度上受到夫妇怀孕计划的影响。自然流产（SA）作为生育能力的一个重要指标，在大多数研究中也被忽视了。由于文献中的数据有限，剖宫产与不同人群生育能力之间的关联、潜在的协同因素以及剖宫产后生育能力随时间的变化仍不清楚。

因此，我们利用国家免费孕前检查项目（NFPCP）的数据进行了一项大规模的基于人群的队列研究，以探讨剖宫产与TTP及SA之间的关联。我们还旨在识别这种关系背后的特定人群因素和潜在的协同因素，并探索从手术到尝试再次怀孕的最佳时间间隔，以减少TTP延长和SA的风险，从而为女性提供更加个性化的支持。

NFPCP是中国国家卫生委员会和财政部于2010年联合组织的一项全国性公共卫生服务项目。该项目获得了中国北京国家计划生育研究院机构研究审查委员会的批准（IRB-201001，2009年12月23日）。每位参与者都签署了书面知情同意书。

共有314,050对夫妇被纳入研究，其中女性参与者的年龄在20至49岁之间，并且在2013年1月1日至2019年12月31日期间参加了两次NFPCP检查。在两次检查之间的间隔期间或第二次检查时怀孕的女性因缺乏可靠的TTP数据而被排除在外。我们还排除了不打算怀孕的参与者以及那些有生殖系统畸形或可能影响生育能力的病毒感染的女性。最终，共有227,907名女性参与者根据分娩方式进行了1:3的倾向得分匹配。https://links.lww.com/CM9/C723中提供了排除标准的详细信息。

本研究中的暴露因素是女性参与者在首次参加NFPCP时记录的分娩方式（阴道分娩或剖宫产）。在2年的随访期间评估了两个主要结果。首先，TTP以周期为单位计算，公式为：TTP = （[孕妇的]最后一次月经日期或[非孕妇的]最近一次随访日期 - 入组日期）/ 平均月经周期长度 + 1。^[6]其次，SA定义为妊娠28周之前的妊娠丢失或胎儿死亡。所有分析均使用R软件（版本4.2.2，奥地利维也纳的R统计计算基金会，https://www.r-project.org/）进行。P值小于0.05时被认为具有统计学意义。关于数据收集、协变量定义和统计分析的更多细节，请参见补充方法部分，https://links.lww.com/CM9/C723。

经过倾向得分匹配后，有196,532名女性（剖宫产组49,133人，阴道分娩组147,399人）被纳入TTP分析，69,080名女性（剖宫产组17,270人，阴道分娩组51,810人）被纳入SA分析。两组之间的基线特征相当平衡^{补充表1和2https://links.lww.com/CM9/C723。TTP和SA分析中包含的参与者特征分别见补充表3和4https://links.lww.com/CM9/C723。}

如Kaplan–Meier图所示，有剖宫产史的参与者在3、6和12个周期后的累积妊娠概率分别为14.68%、22.59%和32.79%。相比之下，有阴道分娩史的参与者相应的概率分别为23.30%、33.91%和45.05%。剖宫产组和阴道分娩组之间的累积妊娠概率存在统计学上的显著差异（log-rank P <0.001）补充图2https://links.lww.com/CM9/C723。

多变量调整后的TTP风险比（HRs）和SA的比值比（ORs）及其对应的95%置信区间（CIs）见补充表5https://links.lww.com/CM9/C723。与有阴道分娩史的女性相比，有剖宫产史的女性怀孕的可能性低33%（HR，0.67；95% CI，0.66–0.69）。此外，有剖宫产史的女性发生SA的风险是阴道分娩史女性的1.64倍（OR，1.64；95% CI，1.47–1.82）。在排除了有多次分娩经历的女性以及在第二次入组前有过两次或更多次分娩的女性后，得到了类似的结果。

在交互作用分析中，观察到剖宫产与几个因素之间存在显著的协同效应，包括体重过轻（相对风险指数[RERI]，0.12；95% CI，0.07–0.16）、烟草暴露（RERI，0.08；95% CI，0.02–0.13）、高血压（RERI，0.10；95% CI，0.01–0.21）、空腹血糖异常（RERI，0.11；95% CI，0.03–0.19）和不良妊娠结局史（RERI，0.11；95% CI，0.07–0.14），这些因素都与TTP延长有关^{补充表6https://links.lww.com/CM9/C723。亚组分析表明，这种关联在不同特征的人群中并未改变补充图3和4https://links.lww.com/CM9/C723。}

如补充图5https://links.lww.com/CM9/C723所示，以阴道分娩后25–36个月作为对照组重新计算了HRs和ORs。在有剖宫产史的女性中，25–36个月的间隔时间与更高的妊娠率和较低的SA风险相关（HR，0.70；95% CI，0.68–0.73；OR，1.68；95% CI，1.36–2.08）。这些结果在20–29岁和30岁及以上的参与者中均保持一致补充表7和8https://links.lww.com/CM9/C723。

这项大规模的妊娠规划队列研究全面探讨了剖宫产与生育能力（包括TTP和SA）之间的关联。与有阴道分娩史的女性相比，有剖宫产史的女性怀孕的几率降低了33%，SA的风险增加了64%。此外，还观察到剖宫产与母亲的生活方式或健康因素对后续生育能力存在协同效应。而且，剖宫产与尝试下一次怀孕之间的25–36个月间隔时间与最佳生育能力相关。

本研究发现剖宫产与TTP延长的关联与先前的研究结果一致^{4,5]。尽管一些基于较小样本的研究比较了剖宫产组和阴道分娩组之间的SA发生率4]，但很少有研究深入探讨剖宫产对后续妊娠SA风险的影响。本研究扩展了这一证据，表明有剖宫产史的女性面临显著增加的SA风险，为剖宫产与生育能力之间的关系提供了新的见解。}

本研究首次进行了交互作用分析，以识别连接剖宫产与生育能力的潜在协同因素。有趣的是，我们发现体重过轻、烟草暴露、高血压、空腹血糖异常、甲状腺激素水平降低和不良妊娠结局史是影响剖宫产与TTP关系的协同因素。识别这些因素有助于更有针对性地管理曾经接受剖宫产的女性，提供个性化的医疗建议和干预措施。这种定制化的方法可能有助于减少潜在的生育障碍，提高成功怀孕的可能性，并优化临床资源的使用。然而，需要进一步的研究来确认这些发现的可靠性和普遍性。

到目前为止，已经提出了几种可能的生物学机制来解释剖宫产与生育能力之间的关联。首先，剖宫产可能引发局部炎症反应，导致盆腔粘连、输卵管阻塞或胎盘床受损，这些都可能导致不孕^4]。其次，有剖宫产疤痕憩室的女性不孕风险更高，这可能是由于子宫疤痕内积聚了月经血液和炎症液体^5。需要进一步的研究来阐明剖宫产与生育能力之间的生物学机制，以及相关协同因素的作用。 尽管全球都在努力减少不必要的剖宫产，但医学上必要的剖宫产对于保护母婴健康仍然不可或缺，并且在降低孕产妇死亡率方面继续发挥着关键作用。对于曾经接受过剖宫产的女性来说，确定再次怀孕前的最佳时间间隔对于最小化相关风险至关重要。我们的研究表明，在剖宫产后等待25–36个月再尝试怀孕是理想的，这与世界卫生组织建议的至少24个月的间隔时间一致^7。这样的间隔策略有助于母亲和婴儿的健康，并提高成功怀孕的可能性。

这项研究有几个显著的优势。首先，排除了具有强烈或罕见混杂因素的参与者，以确保更广泛的人群代表性，并更准确地探讨剖宫产与生育能力之间的关联。其次，我们的研究提供了剖宫产后不同时间间隔内生育能力变化的关键证据。第三，通过将SA和TTP作为结局指标，我们提高了生育能力评估的准确性。

然而，也应承认一些局限性。由于缺乏关于妊娠和分娩并发症的数据，我们无法确定这些因素对剖宫产后生育能力下降的贡献程度。此外，NFPCP数据库缺乏与生育能力相关的详细信息，如性交频率和精液质量。与之前的研究一样，可能存在未测量或未知的协变量（例如社会经济地位和医疗保健的可及性）。最后，一些参与者可能在加入项目之前就已经开始准备怀孕，这可能会影响TTP的计算和最佳间隔时间的估计；因此，在临床应用中应谨慎解读我们的发现。

总之，这项在中国进行的大规模回顾性队列研究发现，与阴道分娩相比，剖宫产与TTP延长和SA风险增加有关。我们还确定了剖宫产后计划再次怀孕的最佳时间间隔为25–36个月。这些发现表明，减少不必要的剖宫产可能有助于保持生育能力，临床医生应强调需要剖宫产的女性的生育规划和最佳时机。

致谢

我们感谢31个省和城市的所有卫生工作者和无数参与者在NFPCP项目中的辛勤工作和合作。

资助

本研究得到了中国国家重点研发计划（项目编号2016YFC1000307和2025YFC2708303）的资助。

利益冲突