脐带血中贝塔-促胰岛素原（betatrophin）与足月新生儿出生体重及胎儿胰岛素敏感性的关联

《Chinese Medical Journal》：Association of cord blood betatrophin with birth weight and fetal insulin sensitivity in term newborns

本研究分析不同出生体重新生儿脐带血betatrophin水平及其与胰岛素敏感性的关联，发现低出生体重儿betatrophin显著升高，且脐带血胰岛素和瘦素水平与新生儿生长参数及胰岛素敏感性相关。

　　

致编辑：健康与疾病发展的起源理论强调了早期生活环境暴露对长期健康轨迹的深远影响。大量证据表明，子宫内生长受限与日后出现的代谢紊乱之间存在关联。^[1] 以往的研究还发现，低出生体重是心血管代谢疾病的独立风险因素。^[2,3] 在胎儿发育过程中，脂肪细胞和人类胎盘会分泌脂肪因子。主要由脂肪组织和肝脏产生的贝塔促生长素（betatrophin）在葡萄糖稳态和脂质代谢中起着重要作用。妊娠期间，母体的贝塔促生长素水平会上升，并似乎会受到营养状况的调节。^[4] 然而，足月新生儿脐带血中的贝塔促生长素水平与出生体重变化之间的关系尚未得到充分研究。因此，本研究旨在调查不同出生体重新生儿的脐带血贝塔促生长素水平，并分析其与新生儿体格测量指标及出生时胎儿胰岛素敏感性的关联。

本研究连续招募了188对来自北京协和医院妇产科的足月妊娠母婴。所有参与研究的母亲及其新生儿均签署了书面知情同意书。研究方案获得了北京协和医院伦理委员会的批准（批准编号：S-002）。根据出生体重，新生儿被分为三组：正常出生体重组（NBW，n = 102例，定义为出生体重≥3000克且<4000克）；低出生体重组（low bw，n = 58例，定义为出生体重<3000克）；高出生体重组（hbw，n = 28例，定义为出生体重≥4000克）。低出生体重的临界值设定为3000克，这是基于我们之前的研究结果，即出生体重<3000克是日后出现葡萄糖调节障碍和糖尿病的独立风险因素。^[3] 两名经过培训的研究护士和助理负责收集脐带血样本及相关临床数据。母亲的相关变量包括年龄、孕前体重、孕前体质指数（BMI）、妊娠期体重增加量以及妊娠期BMI增幅。新生儿的相关变量包括性别、胎龄、头围、身长、胎盘重量、出生体重和体重指数。

数据以连续变量的均值±标准差形式呈现，频率变量以n表示。对于分布偏斜的数据，采用自然对数转换进行统计分析。通过方差分析（ANOVA）及后续的多重比较测试来评估各组间连续变量的差异。使用皮尔逊相关分析（Pearson correlation analysis）来评估连续变量之间的关联。通过线性回归分析（linear regression analysis）并调整相关因素，探讨脐带血激素与胎儿胰岛素敏感性之间的关系。二元逻辑回归模型（binary logistic regression models）用于估算出生体重的比值比（odds ratios，ORs）。P值<0.05被视为具有统计学意义。所有分析均使用SPSS 20.0软件（SPSS, Inc.，美国伊利诺伊州芝加哥）完成。 NBW组、low BW组和HBW组的出生体重分别为3429.79 ± 239.13克、2787.76 ± 208.03克和4267.32 ± 215.64克。与NBW组新生儿的母亲相比，low BW组母亲的孕前体重显著较低（54.05 ± 7.71公斤 vs 56.67 ± 7.99公斤，P <0.05）。相比之下，HBW组新生儿的母亲孕前体重较高（61.43 ± 7.24公斤 vs 56.67 ± 7.99公斤，P <0.05），BMI也较高（23.28 ± 2.49公斤/m² vs 21.38 ± 2.79公斤/m²，P <0.05），妊娠期体重增加量（19.58 ± 4.60公斤 vs 16.28 ± 4.39公斤，P <0.05）和妊娠期BMI增幅（6.87 ± 2.59公斤/m² vs 6.13 ± 1.61公斤/m²，P <0.05）也更大。low BW组新生儿的头围（32.90 ± 1.15厘米 vs 34.58 ± 1.01厘米，P <0.01）、身长（47.84 ± 2.23厘米 vs 49.81 ± 1.26厘米，P <0.001）、胎盘重量（545.30 ± 83.66公斤 vs 667.39 ± 109.53克，P <0.001）和体重指数（25.71 ± 2.65公斤/m³ vs 27.77 ± 1.93公斤/m³，P <0.001）也显著较低。而HBW组新生儿的这些指标则显著较高。 脐带血中的葡萄糖、胰岛素、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、瘦素（leptin）和贝塔促生长素（betatrophin）水平进行了双份测定。脐带血中的葡萄糖与胰岛素比值被用作评估胎儿胰岛素敏感性的主要指标。low BW组的脐带血胰岛素和IGF-1水平均较低（两者均P <0.001），而HBW组的水平则较高（IGF-1 P <0.001，胰岛素 P <0.05）。瘦素是一种已充分研究的脂肪因子，在low BW组中显著降低（6.82 ± 4.76 ng/mL vs 9.33 ± 5.30 ng/mL，P <0.001），而在HBW组中升高（15.18 ± 7.40 ng/mL vs 9.33 ± 5.30 ng/mL，P <0.001）。值得注意的是，贝塔促生长素这种受营养调节的脂肪因子在出生体重<3000克的新生儿中显著较高（1147.57 ± 1019.03 pg vs 764.72 ± 468.80 pg/mL，P <0.05），但HBW组与对照组之间没有显著差异（P >0.05）。反映胎儿胰岛素敏感性的葡萄糖与胰岛素比值在low BW组中升高（8.92 ± 6.11 vs 6.98 ± 3.27，P <0.05），而在HBW组中降低（3.37 ± 2.77 vs 6.98 ± 3.27，P <0.05），这表明low BW组新生儿的胰岛素敏感性较高，而HBW组新生儿的胰岛素敏感性较低。 皮尔逊相关分析显示，脐带血胰岛素水平与新生儿的身长（r = 0.203，P <0.01）、胎盘重量（r = 0.254，P <0.001）、出生体重（r = 0.301，P <0.001）和体重指数（r = 0.177，P <0.01）呈正相关。同样，脐带血瘦素水平也与母亲的妊娠期BMI增加量（r = 0.213，P <0.01）以及足月新生儿的多个体格参数呈正相关：胎龄（r = 0.217，P <0.001）、头围（r = 0.163，P <0.001）、身长（r = 0.300，P <0.001）、胎盘重量（r = 0.293，P <0.001）、出生体重（r = 0.413，P <0.001）和体重指数（r = 0.246，P <0.001）。相比之下，贝塔促生长素水平与母亲或新生儿的任何临床特征均无显著关联（所有P >0.05）。此外，脐带血胰岛素水平与IGF-1（r = 0.269，P <0.001）和瘦素水平（r = 0.270，P <0.001）呈正相关，瘦素水平也与IGF-1（r = 0.244，P <0.001）呈正相关。脐带血中的贝塔促生长素与其他测量参数之间无显著相关性（所有P >0.05）。此外，脐带血胰岛素（r = –0.864，P <0.001）和瘦素（r = ?0.321，P <0.001）浓度与葡萄糖与胰岛素比值呈负相关。 为进一步探讨脐带血瘦素水平与胎儿胰岛素敏感性之间的关系，我们进行了线性回归分析，并调整了孕前BMI、妊娠期BMI增幅、出生体重以及IGF-1、瘦素和贝塔促生长素的自然对数（ln）值。结果显示，脐带血瘦素水平（β = ?1.585；P <0.05）是预测胎儿胰岛素敏感性的独立指标（通过葡萄糖与胰岛素比值评估）。鉴于足月低出生体重新生儿的脐带血贝塔促生长素水平显著升高，我们进一步对出生体重<3000克的足月新生儿和对照组进行了二元逻辑回归分析。分析显示，ln–贝塔促生长素每增加一个单位，低出生体重的风险增加两倍（比值比：2.123；95%置信区间：1.045–4.310）。这些发现表明，脐带血贝塔促生长素水平与低出生体重的风险独立相关。 因此，在这项涉及188对母婴的横断面研究中，我们证明了脐带血贝塔促生长素水平升高与足月新生儿出生体重较低有关。此外，我们发现脐带血瘦素（而非贝塔促生长素）与母亲的妊娠期体重增加量和关键新生儿生长参数呈正相关。值得注意的是，瘦素水平也与胎儿胰岛素敏感性呈负相关，这一点通过葡萄糖与胰岛素比值得到了证实。这些发现为脐带血参数、出生结果和足月新生儿胎儿代谢调节之间的关系提供了新的见解。[补充图1，https://links.lww.com/CM9/C725] 脐带血中已知的脂肪因子瘦素水平与母亲的妊娠期体重增加量和新生儿生长参数呈正相关，这与以往的研究结果一致。^[5] 我们的研究显示，足月低出生体重新生儿的脐带血贝塔促生长素水平显著升高。此外，我们还发现脐带血瘦素水平与胎儿胰岛素敏感性呈负相关。脐带血瘦素水平与胎儿胰岛素敏感性之间的负相关可能部分归因于新生儿体内的脂肪组织量。然而，未发现脐带血贝塔促生长素水平与胎儿胰岛素敏感性之间的关联。同样，Pérez-López等人^[6]也报告称，妊娠糖尿病组与对照组之间的脐带血贝塔促生长素水平没有差异。 本研究探讨了不同出生体重足月新生儿脐带血贝塔促生长素水平与体格参数之间的关系。然而，仍存在一些局限性，包括样本量较小。此外，这是一项横断面研究，由于缺乏长期随访，无法推断脐带血贝塔促生长素水平与不良长期结果之间的因果关系。此外，脐带血贝塔促生长素浓度对低出生体重影响的分子机制仍需进一步研究。尽管如此，我们的研究具有创新性，因为它为未来关于低出生体重足月新生儿脐带血贝塔促生长素的研究提供了重要基础。 总之，我们的研究表明，脐带血瘦素和贝塔促生长素与足月新生儿的体格参数和胎儿胰岛素敏感性显著相关。然而，迫切需要高质量的大规模临床研究和进一步的临床前实验来阐明其中的潜在机制。

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金（编号：82170854、81870579、81870545、81570715和82571043）、非传染性疾病国家科技重大专项（编号：2024ZD0530200和2024ZD0530204）、北京 Nova计划（编号：Z201100006820117和20220484181）、北京市自然科学基金（编号：7202163、7202163和7214258）、北京市科学技术委员会（编号：Z201100005520011）、国家高水平医院临床研究资助（编号：2022-PUMCH-C-019和2022-PUMCH-B-121）、北京大学临床科学家培训计划（编号：BMU2023PYJH022）、国家重点研发计划（编号：2018YFC2001100）以及中国医学科学院医学科学创新基金（编号：CIFMS2021-1-I2M-002和CIFMS2017-I2M-1-008）的资助。

利益冲突

无。