《IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering》：Low-Frequency Amplitude-Modulated Ultrasound Stimulation Drives Hippocampal Oscillations and Enhances Memory in Mice
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为解决神经元膜的低通滤波特性对经颅超声刺激（TUS）神经调控效率的限制，研究人员创新性地开发了低频振幅调制（AM）TUS范式，旨在通过改善海马振荡网络内的共振来增强调控效率。研究结果表明，5 Hz正弦波AM-TUS可显著提升theta节律的锁相值（PLV）与相干性，并增强theta-低gamma及theta-高gamma频段的相位-振幅耦合（PAC），在为期14天的刺激后有效改善了小鼠的空间学习与记忆能力。这项研究为通过夹带效应精确调控海马振荡网络提供了一种新颖且高效的方法。
大脑内部的节律性活动，即神经振荡，是支撑记忆、学习等高级认知功能的关键。这些节律如同交响乐团的演奏，需要精确的同步和协调。海马体，作为大脑中的“记忆中枢”，其产生的theta（4-12 Hz）和gamma（30-100 Hz）振荡及其相互作用（相位-振幅耦合，PAC），被普遍认为是记忆编码和提取的神经基础。近年来，经颅超声刺激（Transcranial Ultrasound Stimulation， TUS）作为一种非侵入性、可深层聚焦的脑刺激技术，为直接干预这些振荡网络带来了希望。然而，一个根本性的难题限制了TUS的应用效率：神经元细胞膜具有低通滤波特性，这意味着它对高频信号的响应较差，而传统TUS通常使用的就是高频超声载波，这使得刺激能量在作用于神经元时大打折扣，难以高效地驱动或调控目标脑区的固有节律。
那么，如何绕过细胞膜的“过滤器”，让超声刺激更有效地“敲响”海马振荡的钟声呢？发表在《IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering》上的一项研究给出了一个巧妙的解决方案。研究人员创新性地采用了低频振幅调制（Amplitude-Modulated， AM）策略。他们不再直接用高频超声波去“硬碰硬”，而是将一种低频的、与大脑目标振荡频率相近的节律信号（如5 Hz，接近theta频段），“装载”到高频超声载波上。这种经过调制的超声波在作用于脑组织时，其包络（即振幅变化的轮廓）就包含了低频节律信息。理论上，这种低频包络更易于被神经元膜响应，从而可能更有效地与大脑固有的振荡网络产生共振，实现高效的神经夹带。
为了验证这一设想，研究团队在小鼠身上进行了一系列严谨的实验。他们主要应用了局部场电位（Local Field Potential， LFP）记录和行为学测试两种关键技术方法。LFP记录用于精确量化刺激前后海马区神经振荡的变化，包括节律功率、不同频段振荡之间的锁相值（Phase Locking Value， PLV，衡量相位同步性）、相干性（Coherence，衡量线性相关性）以及至关重要的相位-振幅耦合（PAC）。空间学习与记忆能力则通过经典的莫里斯水迷宫（Morris Water Maze）任务进行评估。研究样本为实验用小鼠。
研究结果清晰地揭示了不同AM-TUS范式的效果差异。5 Hz正弦波AM-TUS表现出卓越的神经调控效率。 具体而言，该刺激范式显著增强了theta频段的振荡同步性，表现为PLV和相干性统计显著增加。更重要的是，它有效提升了跨频段耦合强度，使得theta振荡的相位对低gamma和高gamma振荡振幅的调制作用（即theta-gamma PAC）均显著增强。这正是记忆相关神经编码的标志性特征。与之形成对比的是，使用相同基频（5 Hz）但波形为脉冲式的AM-TUS，其调控效果微乎其微，凸显了连续正弦波调制在诱发共振方面的优势。而更高调制频率（40 Hz和80 Hz）的正弦波AM-TUS，虽然也能引起部分指标的变化，但其效果的全面性和强度均不及5 Hz范式。
长期5 Hz正弦波AM-TUS能够改善认知功能。 在为期14天的重复刺激后，接受5 Hz正弦波AM-TUS的小鼠，在莫里斯水迷宫测试中表现出更快的学习速度和更好的记忆保持能力，其空间导航表现显著优于对照组。这直接将该刺激范式对海马振荡网络的即时调控效益，与长时程的行为学改善联系了起来。
5 Hz正弦波AM-TUS通过夹带机制优化了海马振荡网络。 综合所有发现，研究人员得出结论：5 Hz正弦波AM-TUS是所测试范式中神经调控效率最高的一种。它通过其低频振幅调制包络，与海马固有的theta振荡网络产生了高效的共振，从而夹带并增强了该网络的节律性活动。这种增强不仅体现在theta振荡本身同步性的提升，更关键的是优化了theta与gamma振荡之间的层级耦合结构（即PAC），而这正是信息处理和记忆巩固的核心机制。为期两周的干预能稳定提升空间记忆，进一步证明了其调控效果的可持续性和行为相关性。
这项研究的意义重大。首先，它在方法学上取得了突破，通过创新的低频AM策略，成功克服了神经元膜低通滤波特性对传统TUS的限制，显著提升了超声神经调控的效率和精确性。其次，研究结果为“通过调节特定脑节律来改善认知功能”这一假说提供了强有力的非侵入性干预证据。最后，它确立了一种针对海马振荡网络的新型、高效、非侵入性调控工具，为未来研究和潜在临床应用（如针对记忆障碍相关神经系统疾病的干预）开辟了新的途径。这项研究标志着我们在利用物理手段精确驾驭大脑内部“交响乐”的道路上，迈出了坚实的一步。
