《IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering》：Acute deep brain stimulation induces sustained changes in theta and gamma oscillations in Alzheimer’s disease model mice
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为探究深部脑电刺激（DBS）对阿尔茨海默病（AD）中异常神经振荡的长期调控作用，研究人员以APP/PS1模型小鼠为对象，靶向嗅内皮层（EC）实施急性DBS，系统研究了其对海马CA1区θ（4-8 Hz）、低γ（30-50 Hz）和高γ（50-100 Hz）功率的动态影响。研究发现DBS能诱导振荡功率呈现“增-减-增”的补偿性变化趋势，并显著提升θ与高γ的调制指数，其效应可持续三周。机制上，DBS通过调节神经元兴奋/抑制平衡，改善神经信息传递，为优化AD的DBS治疗策略提供了新见解。
在探索大脑奥秘与对抗神经退行性疾病的漫长征程中，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）始终是横亘在科学家面前的一座险峰。这种疾病不仅无情地掠夺患者的记忆与认知能力，其背后复杂的病理机制也如迷雾般层层叠叠。近年来，科学家们将目光投向了大脑中一种精妙而基础的“背景音乐”——神经振荡。想象一下，大脑中数以亿计的神经元并非各自为战，而是像一支庞大的交响乐团，通过同步的电活动（即振荡）来协调信息处理与传递。其中，海马体（一个对记忆形成至关重要的脑区）产生的θ（频率约4-8赫兹）和γ（频率约30-100赫兹）振荡，就被认为是支撑学习、记忆等高级认知功能的“节拍器”。
然而，在阿尔茨海默病的早期阶段，这支“交响乐”就开始走调甚至失序。研究发现，AD患者及模型动物的海马θ和γ振荡会出现显著退化，这种神经活动的紊乱被认为是导致认知障碍的关键病理因素之一，也可能成为一个有潜力的治疗靶点。深部脑电刺激（Deep Brain Stimulation， DBS）作为一种通过植入电极向特定脑区输送电脉冲的神经调控技术，已在帕金森病等运动障碍治疗中取得巨大成功。初步研究也表明，DBS能够改善AD模型中的异常神经振荡。但一个悬而未决的核心问题是：这种改善是昙花一现，还是能够持续奏效？一次短暂的DBS刺激后，大脑的“节拍”会发生怎样动态而持久的变化？理解DBS的长期神经调控效应，对于优化其治疗参数和策略至关重要，这正是本研究试图解答的谜题。
为了深入探究这一问题，一项发表在《IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering》上的研究，以经典的APP/PS1阿尔茨海默病模型小鼠为对象，开展了一项精细的实验。研究人员将关注点聚焦于嗅内皮层（Entorhinal Cortex， EC），这是连接海马与大脑皮层的重要门户，在AD早期即易受累。他们向小鼠的EC脑区施加了一次性的急性DBS，然后像最耐心的听众一样，持续“聆听”并记录下游海马CA1区神经元“乐团”在接下来长达三周时间里的“演奏”——即θ和γ振荡的变化。
主要技术方法概述
本研究主要采用了以下关键技术：1) 使用APP/PS1转基因小鼠作为阿尔茨海默病模型；2) 实施立体定位手术，将刺激电极精准植入小鼠的嗅内皮层（EC），记录电极植入海马CA1区；3) 对EC进行急性深部脑电刺激（DBS），并采用在体多通道电生理记录技术，长期、连续地监测海马CA1区的局部场电位和神经元单单位放电活动；4) 运用信号处理技术，分析θ波（4-8 Hz）、低γ波（30-50 Hz）和高γ波（50-100 Hz）的功率及θ-γ耦合（调制指数）的动态变化；5) 通过电生理数据区分并分析锥体神经元与中间神经元的放电特性；6) 刺激结束后，采用蛋白质免疫印迹（Western Blot）技术检测海马组织中钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II-α（CaMKII-α）和谷氨酸脱羧酶67（GAD67）蛋白的表达水平。
研究结果
DBS诱导θ和γ振荡功率发生动态的“增-减-增”变化
研究结果显示，接受EC区急性DBS治疗的APP/PS1小鼠，其海马CA1区的θ波、低γ波和高γ波功率并未简单地一蹴而就或立即消失，而是呈现出一种有趣的动态模式：在刺激后先增加，随后下降，最后再次增加。这表明DBS并非粗暴地“重置”了大脑节律，而是可能触发了一系列复杂的神经可塑性调整过程。
DBS显著增强并维持θ与高γ振荡的耦合强度
更为重要的是，研究人员分析了θ振荡与高频γ振荡之间的协同关系，即θ-γ耦合（用调制指数衡量）。他们发现，DBS处理后，θ振荡与高γ振荡（50-100 Hz）之间的调制指数显著增加，并且这种增强的效果非常持久，在DBS结束后整整三周的时间里都能维持。这提示DBS可能有效地修复了AD大脑中受损的神经信息编码与传递的节律性框架。
DBS改变锥体神经元与中间神经元的放电活动
为了探究振荡变化背后的细胞机制，研究人员分析了不同类型神经元的放电情况。与刺激前的状态相比，APP/PS1小鼠海马CA1区的中间神经元（主要负责抑制性信号传递）的放电率显著降低，而锥体神经元（主要负责兴奋性信号传递）的放电率则显著升高。此外，无论是锥体神经元还是中间神经元，其放电活动与θ或γ振荡节律锁相的程度（用平均向量长度表示）都显著下降。这些变化共同指向一个可能的核心机制：DBS调节了神经网络内部的兴奋与抑制平衡。
DBS上调CaMKII-α和GAD67蛋白的表达
在分子层面，研究团队检测了与神经元兴奋性和抑制性功能相关的关键蛋白。他们发现，在DBS处理后，APP/PS1小鼠海马组织中，与兴奋性突触可塑性密切相关的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II-α（CaMKII-α）蛋白，以及负责合成抑制性神经递质GABA的谷氨酸脱羧酶67（GAD67）蛋白，其表达量均显著增加。这从分子证据上支持了DBS对神经元兴奋/抑制系统的调节作用。
结论与讨论
综合以上发现，这项研究揭示：靶向嗅内皮层（EC）的急性深部脑电刺激（DBS）能够诱导APP/PS1阿尔茨海默病模型小鼠海马CA1区的θ和γ神经振荡产生持续数周的补偿性变化。其作用机制很可能在于DBS重新校准了受损的神经元网络，通过调节兴奋性（锥体神经元）与抑制性（中间神经元）活动之间的平衡，并伴随CaMKII-α和GAD67等关键蛋白表达的上调，从而改善神经网络的信息处理与传输效率。
这项研究的意义重大。首先，它首次系统描绘了急性DBS后AD大脑神经振荡的长期动态演化图谱，打破了以往对DBS效应“瞬时性”的简单认知，揭示了其诱发持久神经可塑性的潜力。其次，研究将振荡变化与细胞水平的放电改变及分子层面的蛋白表达联系起来，为DBS改善AD认知功能的机制提供了一个从微观到宏观、相对完整的解释链条。最后，这些发现为临床转化提供了关键启示：优化DBS的治疗参数（如刺激模式、靶点）可能旨在诱发这种有利的、持久的神经振荡重塑与兴奋/抑制平衡调节，从而为实现更有效、更持久的阿尔茨海默病神经调控治疗策略奠定了坚实的理论基础。
