苯丙酮尿症的基因型-表型相关性：PAH变异体与BH4反应性在治疗方案设计中的应用

《Human Genomics》：Genotype–phenotype correlations in phenylketonuria: PAH variants and BH4 responsiveness for treatment design

本研究分析171例苯丙酮尿症患者PAH基因变异及表型特征，发现63种突变，其中5种（c.1066-11G>A等）占比超50%。41%患者对BH4治疗有效，c.782G>A突变占比21%。证实结合基因型与BH4反应指导个性化治疗的重要性。

　　

摘要

背景

苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体隐性遗传病，由苯丙氨酸羟化酶（PAH）的异常导致，从而引起苯丙氨酸（Phe）水平升高并产生神经毒性。新生儿筛查（NBS）和早期治疗可以改善病情。本研究旨在描述PKU的分子和表型特征，探讨基因型与表型之间的关联，并评估PAH变异与BH4反应性之间的关系，以指导个性化治疗。

方法

回顾了171名通过新生儿筛查诊断为高苯丙氨酸血症患者的医疗和遗传记录。评估了人口统计数据、诊断时的苯丙氨酸和酪氨酸（Tyr）水平、BH4负荷试验结果以及包括Sanger测序、MLPA和阵列CGH在内的遗传分析结果。利用等位基因和基因型-表型数据来评估变异的严重程度。

结果

168名患者携带至少1个PAH变异；其中3人存在BH4代谢障碍。共鉴定出63种不同的PAH变异；MLPA在3名患者中检测到了大段缺失。5种变异（c.1066-11G > A、c.782G > A、c.143T > C、c.898G > T、c.1208 C > T）占患者总数的50%以上。在100名接受检测的患者中，41%对BH4治疗有反应，其中c.782G > A最为常见（占21%）。总体而言，68.5%的患者接受了饮食控制和/或BH4治疗。

结论

本研究有助于我们更深入地了解PKU的分子和表型特征，强调了在制定个性化治疗方案时，除了初始苯丙氨酸水平外，同时考虑基因型和BH4负荷试验反应性的重要性。