Ngly1基因缺陷的老年大鼠出现进行性神经退行性病变、运动功能下降以及早逝现象

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Progressive neurodegeneration, motor decline, and premature mortality in aging Ngly1 deficient rats

NGLY1缺乏症是一种罕见的神经退行性疾病，本研究通过纵向评估发现Ngly1?/?大鼠呈现显著缩短寿命、进行性神经功能衰退及广泛神经炎症，验证了该动物模型对人类疾病的病理特征模拟。

　　

摘要

背景

N-糖苷酶1（NGLY1）缺乏症是一种极为罕见的常染色体隐性遗传性疾病，由NGLY1基因的功能丧失突变引起。患者表现为发育迟缓、智力障碍、运动过度障碍、肝酶升高、（少）泪液分泌减少以及周围神经病变。尽管接受了支持性治疗，许多患者仍会在早期出现神经功能恶化，到青春期时丧失之前掌握的运动技能。此外，危及生命的并发症并不少见，已报道的患者中位寿命约为13年。由于动物模型中的长期研究有限，NGLY1缺乏症的病理生理机制仍不完全清楚。值得注意的是，Ngly1-/-小鼠（C57BL/6）在胚胎阶段就会死亡，而之前对Ngly1-/-大鼠的观察仅限于成年早期（约7个月大），因此晚发表型及潜在的寿命缩短现象尚未得到研究。

方法

在本研究中，对Ngly1-/-大鼠的表型进行了纵向评估，并将其与Ngly1+/-和Ngly1+/-对照大鼠进行了比较。研究人员检测了这些大鼠从大约6个月到17-18个月大期间的生存情况、运动功能、生化生物标志物以及脑组织病理学特征。

结果

与Ngly1+/-和Ngly1+/+大鼠相比，Ngly1-/-大鼠的寿命显著缩短，神经功能逐渐恶化，生活质量也明显下降。到9-10个月大时，约50%的Ngly1-/-大鼠因健康状况严重恶化而死亡或被实施安乐死。存活下来的动物表现出与人类NGLY1缺乏症相似的表型，如运动能力进一步下降（旋转棒测试潜伏期缩短约92%，站立能力下降约82%），以及多个脑区出现广泛的神经炎症。相比之下，Ngly1+/-和Ngly1+/+的同窝大鼠保持健康状态，寿命和衰老过程也正常。此外，对Ngly1-/-大鼠的病理学检查发现了一些对照组中不存在的显著神经病理异常，包括周围轴突和脊髓运动神经元的丢失。

结论

本研究结果表明，Ngly1-/-大鼠再现了NGLY1缺乏症的严重且进行性的病程，包括神经退行性变、运动功能障碍和早死。这种对Ngly1-/-大鼠的长期跟踪评估为了解疾病进展及人类患者的缩短寿命提供了重要见解。