与实验性咬合干扰引起的慢性口面部疼痛相关的三叉神经-外侧副脊髓束-腹侧延髓回路的机制

《The Journal of Headache and Pain》：Mechanisms of the trigeminal-lateral parabrachial-rostroventral medullary circuits involved in experimental occlusal interference induced chronic orofacial pain

慢性口腔面部疼痛的神经环路机制研究。通过病毒追踪和免疫荧光揭示Sp5直接投射至LPBN，其中86%神经元为谷氨酸能，4%为GABA能；LPBN投射至RVM时71%为谷氨酸能，9%为GABA能，但仅少数谷氨酸能LPBN神经元接受Sp5输入。功能上激活Sp5-LPBN谷氨酸能通路增强RVM ON细胞和Sp5 WDR/NS神经元活动，升高钙信号并诱导痛觉过敏和负性情绪行为。抑制该通路可逆转上述效应。该环路作为三叉-旁核-延髓正反馈回路，通过下行易化信号和脊髓中枢敏化加剧疼痛，为治疗靶点。

　　

摘要

背景

慢性口面部疼痛是一种普遍且令人衰弱的疾病，其感觉处理和情绪处理之间存在复杂的双向交互作用。脊髓三叉神经核（Sp5）、外侧副交感核（LPBN）和前腹内侧延髓（RVM）构成了参与疼痛调节的潜在神经回路，然而它们的结构和功能连接性仍知之甚少。本研究旨在阐明Sp5-LPBN-RVM回路在实验性咬合干扰（EOI）诱导的慢性口面部疼痛中的功能作用。

方法

本研究采用病毒追踪和免疫荧光技术来研究这些神经回路的结构连接性。首先建立了由EOI诱导的慢性口面部疼痛模型。通过对Sp5-LPBN^谷氨酸能通路进行化学遗传学操作，我们分别通过体内电生理学和纤维光度测量技术记录了RVM和Sp5中的神经元活动。同时，我们还评估了机械性头部 withdrawal 阈值（mHWT）、条件性位置厌恶（CPA）或条件性位置偏好（CPP）。

结果

从解剖学上看，Sp5直接投射到LPBN。在接收Sp5输入的LPBN神经元中，85.8%为谷氨酸能神经元，4.1%为GABA能神经元。LPBN再向RVM投射，其中71.4%的投射神经元为谷氨酸能神经元，9.1%为GABA能神经元。然而，仅有少数接收Sp5输入的谷氨酸能LPBN神经元会进一步向RVM投射。从功能上看，激活Sp5-LPBN^谷氨酸能通路增强了RVM中的ON型神经元和Sp5宽动态范围（WDR）/非特异性（NS）神经元的反应，增加了RVM神经元和谷氨酸能Sp5神经元中的钙信号，引起了口面部痛觉过敏，并引发了与疼痛相关的厌恶行为。重要的是，抑制这一通路可以逆转EOI模型中观察到的类似参数变化。

结论

Sp5-LPBN-RVM回路作为一个三叉神经-副交感神经-延髓的正反馈回路发挥作用。该回路通过RVM的下行易化和Sp5的中枢敏化作用放大痛觉信号，同时加剧了与疼痛相关的负面情绪。因此，它是慢性口面部疼痛的关键神经基础，并可能成为潜在的治疗靶点。

图形摘要