药物过度使用引起的头痛中，表观遗传衰老的全血DNA甲基化特征

《The Journal of Headache and Pain》：Whole blood DNA methylation signature of epigenetic aging in medication overuse headache

DNA甲基化表观遗传衰老机制在药物过用性头痛（MOH）中的研究。纳入23例MOH、18例偏头痛和13名健康对照者，通过教育脱敏治疗观察头痛频率从慢性转为发作性。发现MOH患者存在表观遗传年龄减速（GrimAge等），DNAm水平与PAI1、CCL11降低及VO2max等指标升高相关。非反应组（NR）基线即呈现cystatin C、ADM、GDF15升高及NEP、CXCL10降低。治疗后反应组（R）在DNAmAge、GrimAge及ADM、GDF15等指标上出现显著变化，且3个时间点（基线、5/9月）表观遗传特征保持稳定。表明DNA甲基化衰老相关机制参与MOH病理及治疗过程。

　　

摘要

背景

偏头痛是最常见的药物过度使用性头痛（MOH）的初级疾病。随着MOH的发展，患者往往会增加药物剂量，这反而导致头痛更加频繁，并降低止痛药的效果。表观遗传年龄可以通过基于DNA甲基化（DNAm）的模型来评估，它已被发现与多种健康状况的疾病风险、发病率和死亡率有关。本研究的主要目的是探讨MOH中的表观遗传老化相关机制。

方法

本研究是Epimode项目的一部分，招募了23名药物过度使用性头痛患者（MOH组）、18名偶发性偏头痛患者（EM组）和13名健康对照组（HC组）。MOH组接受了包括教育和排毒在内的治疗。对MOH干预的反应通过头痛频率从慢性转变为偶发性的程度来评估，这一变化符合既定的诊断标准，但并不意味着MOH的完全治愈。我们计算了六组来自DNA甲基化的生物标志物，以评估表观遗传老化的变化：DNAm时钟、PC时钟、GrimAge和FitAge时钟的组成部分、基于DNAm估计的血细胞组成指标以及EpiScores。我们使用了两阶段残差结果回归（2SR）方法来进行疾病相关分析，将MOH患者与HC组进行比较，并对治疗前后的非反应者（NR）和反应者（R）进行干预相关分析。

结果

我们观察到MOH患者的表观遗传年龄有所减缓（GrimAge、HannumAge和ZhangAge）。与对照组相比，MOH患者的PAI1和CCL11的DNA甲基化指标降低，而VO2max、B2M、cystatin C和C9的指标升高。基线时，R组和NR组之间的表观遗传时钟没有差异，但MOH NR组的cystatin C、ADM和GDF15的指标升高，NEP和CXCL10的指标降低。排毒治疗后，观察到DNAmAge、DunedInPoAm、GrimAge、ADM的替代指标、GDF15、TARC、OSM、VCAM1以及自然杀伤细胞（NK）的估计数量存在干预相关差异。对三个时间点（基线、5个月后和9个月后）的纵向研究表明，这些变化随时间保持稳定。

结论

我们的发现表明，与DNA甲基化相关的老化机制可能参与了MOH的病理过程以及MOH的治疗。