综述：CCN3作为一种兼职信号蛋白：在CCN家族中兼具核内和细胞外功能的潜在模型

《Cell Communication and Signaling》：CCN3 as a moonlighting signaling protein: a potential model for dual nuclear and extracellular functions across the CCN family

CCN3蛋白具有双重功能：全长的分泌形式抑制细胞增殖，截短的核定位形式通过调控RNA聚合酶II和PAI-2基因影响转录，揭示其模块化“全在一体”功能及核调控在肿瘤中的重要性。

　　

摘要

细胞通信网络因子3（CCN3）最初在20世纪90年代被鉴定为一种细胞外基质（ECM）蛋白，后来被发现属于一个结构相关的蛋白质家族，该家族包含六种蛋白质，它们具有保守的四模块结构，并在细胞增殖、附着、迁移、分化、伤口愈合和血管生成等生物过程中发挥广泛的调控作用。此外，这些蛋白质还参与纤维化和肿瘤发生等病理过程。在这些蛋白质中，CCN3迅速成为首个能够在正常和病理环境下抑制细胞生长的成员。观察发现，除了存在于细胞外基质中的全长CCN3外，其氨基酸被截短的蛋白质形式也会被运输到细胞核中，这引发了一个概念上的转变。除了与RNA聚合酶II（Pol II）的Rpb7亚基发生物理相互作用外，CCN3还能结合PAI-2的启动子区域，并在体外和体内环境中表现出转录调控活性。CCN3的双重定位和多功能性使其被认为可能作为一种“兼职”因子，能够将细胞外信号与核转录调控相结合。然而，这一概念框架至今仍相对较少被研究。其他家族成员的核定位，以及最近发现的核内CCN6与RNA聚合酶II的物理相互作用，可能将这一概念扩展到整个CCN蛋白质家族。通过重新审视和整合大量尚未得到充分重视的已发表数据，本综述旨在强调CCN蛋白质形式在肿瘤细胞核中的生物学意义。CCN3与中心转录机制组分之间的物理相互作用表明，需要重新考虑目前以ECM为中心的CCN蛋白质观点，并为它们的生物学作用开辟新的视角。

图形摘要

图A：CCN3的双重生物学效应。通过pRSV重组载体在鸡胚胎成纤维细胞（CEF）中表达全长CCN3会导致CCN3的分泌并显著抑制细胞生长。最初在肾母细胞瘤中观察到的氨基酸截短型CCN3的转化潜力，通过用携带从同一肿瘤中克隆的截短CCN3 DNA的pRSV载体感染CEF在体外得到了验证。图B：CCN3模块的组合效应。分泌的CCN3蛋白通过其组成模块表现出组合生物学活性。每个模块可以单独执行特定功能，或者共同生成全长蛋白中的新功能，突显了“模块化一体”的概念。图C：RNA聚合酶II（Pol II）的预启动复合物。由12个亚基组成的Pol II预启动复合物（PIC）包含一个突出的rpb4/rpb7异二聚体，该异二聚体稳定了复合物并增强了其与转录因子的相互作用能力。双杂交实验表明CCN3在此层面上与Pol II发生物理接触。CCN3的C末端（CT）结构域与PAI-2启动子的结合支持CCN3在调控PIC进程及其与TFIID/TBP家族调节因子相互作用中的作用。图D：CCN5作为主要调节因子。某些转录因子需要二聚化才能调控目标基因。具有CT和VWC结构域的CCN蛋白质可以通过二聚化或多聚化来正向或负向调节转录。缺乏CT结构域的CCN5仍可以通过VWC结构域进行二聚化，并在CT介导的二聚化对启动子结合和转录调控至关重要的情况下发挥主导负调控作用。