《Metabolomics》：Plasma metabolomic signatures of all and cause-specific cancers: a multi-platform population-based study
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本研究基于人群队列，通过代谢组学分析血浆中多种代谢物与癌症的关联，发现68、7和10种代谢物分别与基线期已有的血液癌、结直肠癌和总体癌症显著相关；纵向分析则识别出19、11、2、3和1种代谢物分别与随后发生的血液癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌和总体癌症风险相关，为理解癌症代谢机制及早期诊断提供了新的潜在生物标志物。
癌症是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其早期诊断对于改善患者预后至关重要。然而，许多癌症在出现明显症状时已处于晚期，错过了最佳治疗时机。因此，发现能够预警癌症发生、甚至在临床症状出现前数年就能检测到的生物标志物，成为了医学研究的圣杯。在众多前沿技术中，代谢组学脱颖而出，它通过系统分析生物体内小分子代谢物的集合，能够捕捉到基因组、转录组和蛋白质组下游的最终变化，从而更直接地反映疾病状态。既往研究已经证明，代谢重组是癌症的核心特征之一，为肿瘤的失控增殖提供了支持。但以往的研究多采用病例-对照设计，或仅关注特定类别的代谢物（如血浆游离氨基酸），并且通常缺乏独立数据集的验证，限制了其结论的普遍性和可靠性。为了弥补这些空白，研究人员开展了一项大规模、基于人群的前瞻性研究，旨在系统探索血浆循环代谢物与多种癌症之间的关联。
这项研究主要运用了两种关键的技术方法：代谢组学平台和统计建模。研究数据来源于一个大规模的前瞻性人群队列——鹿特丹研究，其基线样本包括来自两个亚队列的参与者，样本量分别为2,538人（使用Nightingale平台）和5,057人（使用Metabolon平台）。代谢物检测方面，研究人员使用了两种广泛应用的平台：Nightingale平台采用核磁共振（NMR）技术定量了249种代谢物（包括脂质、脂蛋白亚类和氨基酸等）；Metabolon平台则采用超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-MS/MS）技术进行了非靶向分析，最终纳入了1,137种代谢物。在统计分析上，研究采用了逻辑回归模型分析代谢物与基线已患癌症的关联，并使用竞争风险Cox比例风险模型来评估代谢物与新发癌症风险的纵向关联，统计显著性通过错误发现率（FDR）进行校正。
研究结果
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横断面分析（基线期已有癌症）：研究人员首先进行了横断面分析，以识别与基线时已存在的癌症相关的代谢物。在调整了多种协变量后，他们发现：
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共有68种代谢物与已存在的血液癌显著相关。
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7种代谢物与已存在的结直肠癌显著相关。
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10种代谢物与已存在的总体癌症显著相关。
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值得注意的是，全氟辛烷磺酸（PFOS）和一种未注释的代谢物X-12,816与结直肠癌和总体癌症均呈显著负相关。
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在基线分析中，未发现与已存在的乳腺癌或前列腺癌显著相关的代谢物。
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纵向分析（随访期间新发癌症）：为了探索代谢物是否能在癌症诊断前预测风险，研究对基线无癌的参与者进行了平均约10年的随访。分析结果显示：
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19种代谢物与新发血液癌风险显著相关。
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11种代谢物与新发结直肠癌风险显著相关。
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2种代谢物与新发肺癌风险相关。
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3种代谢物与新发前列腺癌风险相关。
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1种代谢物——糖蛋白乙酰基（GlycA）——与新发总体癌症风险呈正相关。
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同样，未发现与新发乳腺癌风险显著相关的代谢物。
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交叉验证与早期信号：研究发现，有17种和2种代谢物分别在血液癌和结直肠癌中，同时在横断面（已存在）和纵向（新发）分析中都显示显著关联，提示这些代谢物改变可能既是癌症存在的结果，也是其发生风险的前兆。为了探索更早期的代谢变化，研究人员将纵向分析的随访时间限制在≤5年内。结果发现，在缩短的随访期内，仍有大量代谢物（例如56种与血液癌相关）显示出显著关联，且其模式与全随访期及横断面分析高度重叠，表明这些代谢异常可能在癌症临床诊断前数年就已出现。其中，PFOS和全氟辛酸（PFOA）在结直肠癌的横断面、全随访和≤5年随访分析中均显示出稳定的负相关关系。
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敏感性分析：为了确认主要发现并非由特定癌症亚型驱动，研究进行了敏感性分析，在排除血液肿瘤患者后重新评估代谢物与总体癌症的关联。结果显示，在横断面分析中，先前与总体癌症相关的10种代谢物中有9种失去了统计学显著性（尽管效应方向一致）；而在纵向分析中，GlycA与新发总体癌症的风险关联依然保持显著。
结论与讨论
本研究通过大规模人群队列的代谢组学分析，系统揭示了多种循环血浆代谢物与特定癌症类型之间的显著关联。研究发现，以高密度脂蛋白（HDL）相关组分和胆固醇酯为代表的脂质代谢物与血液癌风险密切相关，而环境污染物PFOS/PFOA则与结直肠癌风险呈负相关。这些关联在癌症诊断前数年即可被检测到，提示它们具有作为早期预警生物标志物的潜力。例如，小颗粒HDL及其胆固醇酯水平的降低可能与血液肿瘤的发病机制有关，为理解该类疾病的代谢基础提供了新线索。关于PFOS/PFOA与结直肠癌的负相关发现，虽然与部分流行病学研究一致，但其生物学机制及与现有矛盾结论（如某些研究报道的正相关或无关联）之间的差异，仍需未来研究深入探讨，可能涉及暴露剂量、时间窗口和研究设计等因素。
这项研究的优势在于其前瞻性人群队列设计、使用了两种互补的代谢组学平台、并对大量潜在混杂因素进行了严格校正。然而，研究也存在一些局限性，例如由于特定癌症亚型的样本量有限，未能进行更细致的亚型分析；未能将识别的代谢物差异与明确的代谢通路直接关联并在额外队列中验证；以及研究人群主要为欧洲裔，结论的外推性可能受限。
总之，本研究鉴定出了一系列与血液癌和结直肠癌显著相关的循环代谢物，它们不仅有助于深入理解癌症的代谢病理生理学，更有望转化为用于癌症早期检测和风险管理的潜在生物标志物，为未来的精准预防和诊断策略奠定了基础。
