《Cardio-Oncology》：Associations of cardiovascular–kidney–metabolic syndrome stages with long-term mortality among US cancer survivors: a prospective cohort study
编辑推荐：
本文探讨了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征分期在美国癌症幸存者中对长期全因死亡率和心血管死亡率的显著影响。研究基于国家健康与营养调查（NHANES）数据，发现随着CKM分期（1-4期）进展，死亡风险逐步升高，特别是对心血管死亡，但未发现与癌症特异性死亡存在显著关联。该研究强调了在癌症幸存者中早期识别和管理CKM综合征，对于改善其长期预后具有重要临床意义。
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是一种涵盖心血管、肾脏和代谢功能障碍的系统性疾病。美国心脏协会（AHA）近期将其定义为一个重要的健康问题。实际上，CKM综合征在美国成年人中非常普遍，数据显示近90%的成年人符合CKM 1期或更高标准，其中约15%进展到高风险阶段（3-4期）。与此同时，随着肿瘤学治疗的进步，癌症幸存者数量不断增加，预计到2030年将超过2210万人。这一日益增长的人群正面临着慢性合并症的沉重负担，CKM综合征成为其中的一个关键问题。流行病学证据表明，近一半的癌症幸存者患有代谢综合征（45.44%），近五分之一患有心血管疾病（CVD）。这种汇合提出了关于共享病理生理学的关键问题。本研究旨在描述美国癌症幸存者中CKM分期的分布情况，并确定其对死亡率的预后意义，最终目标是为风险分层和个体化生存护理提供依据。
研究方法
本研究利用了1999-2018年国家健康与营养调查（NHANES）周期的数据。癌症幸存者状态定义为在NHANES医学状况问卷（MCQ220）中自我报告的癌症病史。考虑到CKM分期可用的参与者中0期比例较低（n = 87/2,361）且结局事件数量有限，主要分析使用CKM 1期作为参照组，并限于分期为1-4期的参与者。根据预设的纳入和排除标准，最终共有2,274名符合条件的参与者被纳入分析。
CKM综合征的分期遵循AHA主席咨询声明，并依据NHANES可用的变量进行调整。0期包括没有任何CKM相关健康风险因素的参与者。1期包括具有过量或功能障碍性脂肪堆积的个体。2期包括具有代谢风险因素或中高危慢性肾病（CKD）的个体。3期包括患有极高危CKD或亚临床心血管疾病（CVD）的参与者。4期指基于自我报告有临床诊断CVD病史的病例。具有CKM 1期或以上的参与者被认为患有CKM综合征。处于3-4期的参与者被归类为晚期CKM综合征，反映了已确立或升高的CVD风险。
死亡率状态通过将NHANES参与者与国家死亡指数（NDI）关联来确定，随访至2019年12月31日。死因根据国际疾病分类第10版（ICD-10）进行分类，包括全因死亡和特定原因死亡，如心血管死亡（ICD-10：I00–I09，I11，I13，I20–I51，I60–I69）和癌症死亡（C00–C97）。随访时间从NHANES访谈日期计算至死亡日期或随访结束日期，以先到者为准。
协变量根据先前研究选取，包括人口统计学、行为、合并症和检查变量。人口统计学涵盖年龄、性别、种族/民族、婚姻状况、教育水平和贫困收入比（PIR）。行为因素包括吸烟状况和饮酒情况。合并症包括高血压和糖尿病，通过自我报告、用药或临床标准确定。检查指标包括身体质量指数（BMI）。所有分析均遵循NHANES复杂、多阶段抽样设计及相应分析指南进行。
研究结果
在分析的2,274名癌症幸存者中，57.03%为女性，平均年龄为63.53岁。与处于非晚期分期的个体相比，处于晚期分期（3-4期）的个体往往年龄更大，主要为男性，丧偶/离婚/分居，教育水平较低，收入水平较低。该群体中前吸烟者、非饮酒者以及有高血压和糖尿病病史的比例也更高（所有P < 0.05）。图2显示了1999-2000年至2017-2018年间美国20岁及以上癌症幸存者CKM患病率趋势。1期患病率在8.14%至16.27%之间，2期在50.45%至60.56%之间，3期在8.33%至15.29%之间，4期在18.58%至27.51%之间。2期的患病率始终最高，而1期和3期则较低且相对稳定。因此，2期构成了最大的疾病负担，而4期患病率的增加值得关注。
CKM分期与全因死亡率
随访时间的第25、50（中位数）和75百分位数分别为43、83和134个月，相当于3.6、6.9和11.2年。共发生854例死亡（非晚期CKM分期294例，晚期560例）。Kaplan-Meier曲线显示不同CKM分期的生存率存在显著差异。在完全调整的模型中，以1期为参照，2期全因死亡率的风险比（HR）为1.215（95% CI：0.757–1.950），3期为1.772（95% CI：1.089–2.885），4期为2.560（95% CI：1.597–4.103）（趋势P < 0.001）。晚期分期的死亡率风险显著高于非晚期分期（HR = 1.922，95% CI：1.563–2.364；P < 0.001）。
CKM分期与心血管死亡率
在随访期间，记录了224例心血管死亡，其中非晚期分期47例，晚期分期177例。Kaplan-Meier曲线显示不同CKM分期的心血管生存率存在显著差异。在完全调整的模型中，以1期为参照，2期心血管死亡率HR为1.406（95% CI：0.582–3.393），3期为2.910（95% CI：1.108–7.644），4期为5.960（95% CI：2.158–16.458）（趋势P < 0.001）。与非晚期分期相比，晚期CKM分期与显著更高的心血管死亡风险相关（HR = 3.532，95% CI：2.171–5.746；P < 0.001），即使在调整了人口统计学、社会经济和生活方式因素后也是如此。
CKM分期与癌症死亡率
Kaplan-Meier曲线显示不同CKM分期的癌症生存率存在显著差异。然而，在完全调整的Cox模型中，未发现显著关联。与1期相比，2期癌症死亡率HR为0.677（95% CI：0.338–1.358），3期为0.803（95% CI：0.374–1.724），4期为1.095（95% CI：0.536–2.241），无显著趋势（P = 0.182）。同样，将分期分为非晚期与晚期也未显示显著关联（HR = 1.409，95% CI：0.951–2.086；P = 0.087）。
亚组分析
亚组分析显示，在不同年龄和种族/民族中，关联性一致。CKM分期与全因死亡率之间的关联在女性（HR = 3.322，95% CI：2.498–4.418）中比在男性（HR = 1.987，95% CI：1.574–2.509）中更强，存在显著的性别交互作用（交互作用P = 0.009）。心血管死亡率未发现显著的交互作用。
敏感性分析
使用未插补数据集、排除随访时间少于2年的参与者，或进一步调整BMI、高血压和糖尿病后进行的敏感性分析均得出相似结果，证实了CKM分期与全因死亡率和心血管死亡率增加之间关联的稳健性。在24、36和60个月时进行的界标分析显示了方向上一致的界标后关联，进一步支持了长期结局研究结果的稳健性。为应对CKM 0期样本量小和事件稀疏的问题，额外将CKM 0-1期合并作为参照组；更高CKM分期与死亡率的关联与主要分析结果一致。在Fine和Gray竞争风险模型中，关联性也保持稳健。
讨论
这项具有全国代表性的美国癌症幸存者研究评估了CKM分期与死亡率的关系。与1期相比，3期与全因死亡风险增加77.2%相关，4期增加156.0%。对于心血管死亡率，3期和4期的风险分别高出191.0%和496.0%。这些发现表明，随着CKM分期进展，死亡风险逐步上升，在晚期阶段（3-4期）最为明显。相比之下，CKM分期与癌症特异性死亡率之间未观察到显著关联，表明其对这一结局的预后价值有限。
流行病学证据和临床队列研究一致表明，癌症幸存者的心血管风险显著升高。我们的研究结果显示，晚期CKM分期与癌症幸存者心血管死亡风险增加独立相关。这种风险放大的根源在于抗癌治疗诱导的多维CKM系统损伤与代谢失调之间的协同损害。
这种风险升级的病理生理学植根于抗癌治疗诱导的多维CKM系统损伤。免疫检查点抑制剂（ICI）通过诱导全身炎症和内皮功能障碍加剧动脉粥样硬化进展。化疗药物——以蒽环类药物的自由基介导的心脏毒性和铂衍生物的肾小管毒性为代表——直接导致30-40%的患者出现慢性肾功能障碍。靶向治疗通过干扰胰岛素信号通路加剧代谢综合征，这在雄激素剥夺疗法（ADT）接受者中尤为明显，其5年糖尿病发病率达20-25%。
值得注意的是，肿瘤干预不仅直接靶向器官，还通过代谢紊乱级联放大CKM风险。内分泌治疗诱导的内脏肥胖和血脂异常、放疗介导的下丘脑-垂体轴破坏以及随后的胰岛素抵抗-高血压-血脂三联征协同推动代谢综合征的发展。当这些获得性代谢紊乱与普通人群中CKM综合征的高基线患病率相交时，癌症幸存者经历了加速的CKM病理生物学进展，最终导致心血管死亡率呈指数级增长。
晚期CKM综合征与疾病进展以及患者心血管疾病（CVD）绝对风险大幅增加相关。3期的特征是亚临床CVD与CKM风险因素或同等风险的代谢异常重叠，而4期则需要在管理已确诊CVD的同时处理CKM风险因素。这些分期标志着从亚临床状态向伴有肾脏损害的显性CVD过渡，反映了疾病复杂性升级，不成比例地威胁患者生存。这部分解释了我们的发现，即患有晚期CKM综合征的癌症幸存者的全因死亡率几乎增加了三倍。
具体而言，在CKM分期与全因死亡率之间的关联中观察到显著的性别差异。调整后的风险比表明，女性的全因死亡风险显著高于男性，女性的风险大约高出两倍。这种差异可能与女性在代谢压力下更明显的血管功能障碍以及她们更高的非致命性心血管事件负担有关。从机制上讲，XX染色体小鼠模型显示出与XY对应小鼠相比加剧的肝脏脂肪变性、增强的胰岛素抵抗和升高的循环胆固醇水平，表明X染色体剂量效应对肥胖相关病理有显著影响。
来自中国的流行病学见解揭示了关键背景：目前心血管疾病、2型糖尿病和慢性肾病（CKD）分别影响23.4%、11.2%和10.8%的人口。值得注意的是，这些疾病共同主导了国家的死亡模式，仅心血管疾病就占所有死亡的45%以上。CKM综合征相互关联的病理生理学使个体易患多重疾病驱动的死亡率放大。一项全国队列研究表明，单独的糖尿病和CKD分别带来7.7%和11.5%的10年死亡风险。从机制上讲，它们的共同发生会引发协同的死亡率升高，使同期风险加倍至31.1%。
观察到的CKM分期与癌症特异性死亡风险之间的分离可能源于多种相互交织的机制。晚期CKM患者表现出较高的心血管/代谢相关死亡（竞争风险），可能缩短随访时间并掩盖肿瘤特异性结局的纵向观察。此外，CKM相关的代谢失调对肿瘤类型产生依赖性的生物学效应，矛盾地促进某些恶性肿瘤（如结直肠癌），同时可能抑制其他肿瘤（如肾细胞癌），从而抵消了总体关联。临床上，CKM合并症需要调整治疗方案，这混淆了生存分析，加之归因偏倚，即在终末阶段的多器官衰竭可能被误分类为癌症进展。
研究优势与局限性
这项研究首次表明CKM分期，特别是晚期分期，对癌症幸存者的全因死亡率和心血管死亡率具有预后价值。将CKM评估纳入随访可能有助于识别高风险个体并指导个体化护理。尽管有这些优势，但仍需注意几个局限性。首先，CKM分期依赖于空腹亚样本测量。空腹实验室变量的显著缺失以及使用特定于空腹的调查权重可能引入选择偏倚并限制普遍性；因此，研究结果应谨慎解读。其次，CKM分期仅在NHANES基线时评估，未捕捉纵向变化，这可能会削弱长期随访的风险估计。第三，作为一项观察性分析，无法排除未测量因素（如体力活动、饮食）造成的残余混杂；此外，缺乏关于癌症诊断时间和治疗的详细信息可能进一步导致残余混杂。因此，尽管界标分析与主要结果方向一致，但观察到的关联不应被解释为因果关系或诊断后轨迹。第四，尽管进行了多变量调整，仍可能存在错误分类偏倚。第五，心血管死亡数量相对较少，尤其是在早期CKM分期，降低了分期特异性估计的精确度。最后，由于样本量有限，且按癌症类型和CKM分期定义的层内事件稀疏，癌症特异性亚组分析效力不足。未来需要更大规模、基于登记、具有更多样化人群和重复CKM评估的研究来验证这些发现，并阐明不同癌症部位和治疗之间潜在的异质性。
结论
总而言之，进展的CKM分期与癌症幸存者全因死亡率和心血管死亡率的超额风险独立相关。应优先考虑早期识别和综合管理CKM综合征，以改善这一不断增长人群的长期结局。
