关于天然噬菌体内溶素连接结构的计算洞察

《BioData Mining》：Computational insights into the natural phage endolysin linker landscape

噬菌体内溶素作为新型蛋白抗生素，其连接域的理化性质与模块化结构、宿主菌属间存在多维关联，揭示进化压力作用于连接域的设计规则，为工程化开发提供新视角。

　　

摘要

噬菌体内溶素作为新型蛋白质基抗生素正受到越来越多的研究，为解决抗生素耐药性危机提供了方案。针对革兰氏阳性细菌的内溶素具有多种模块化结构，这些结构结合了能够结合细菌细胞壁或酶促降解细胞壁的域。尽管大量研究集中在理解这种多域结构或利用它来创造定制工程化的内溶素上，但对于连接这些域的寡肽连接子知之甚少。然而，一些工程研究观察到连接子对内溶素活性有显著影响。在这项工作中，我们通过计算方法研究了一组广泛存在的革兰氏阳性内溶素连接子，以填补这一知识空白。我们利用AlphaFold2生成的蛋白质结构模型，通过SPAED工具精确划分域的边界，收集了1072个连接子序列，并从十六个物理化学和结构特性方面对这些连接子进行了描述。初步数据分析表明，内溶素连接子具有高度多样性，并且其氨基酸组成与之前描述的通用蛋白质连接子相似。随后，我们采用了数据挖掘和可解释的机器学习方法来揭示连接子与其内溶素域结构之间的关系，以及它们所对应的噬菌体宿主属。这些分析表明，这种关系确实存在，并且是多维的。因此，我们的发现表明，噬菌体为适应不断变化的环境和宿主需求而对其裂解系统进行的进化压力不仅限于内溶素域本身，还扩展到了连接这些域的连接子上。例如，某些域结构始终与较长的连接子相关联，而其他结构则表现出高度稳定性。总之，这项工作首次深入探讨了噬菌体内溶素连接子，揭示了它们针对噬菌体宿主或域结构的特定设计规则，并为将内溶素工程化为新型抗菌剂提供了新的视角。

噬菌体内溶素作为新型蛋白质基抗生素正受到越来越多的研究，为解决抗生素耐药性危机提供了方案。针对革兰氏阳性细菌的内溶素具有多种模块化结构，这些结构结合了能够结合细菌细胞壁或酶促降解细胞壁的域。尽管大量研究集中在理解这种多域结构或利用它来创造定制工程化的内溶素上，但对于连接这些域的寡肽连接子知之甚少。然而，一些工程研究观察到连接子对内溶素活性有显著影响。在这项工作中，我们通过计算方法研究了一组广泛存在的革兰氏阳性内溶素连接子，以填补这一知识空白。我们利用AlphaFold2生成的蛋白质结构模型，通过SPAED工具精确划分域的边界，收集了1072个连接子序列，并从十六个物理化学和结构特性方面对这些连接子进行了描述。初步数据分析表明，内溶素连接子具有高度多样性，并且其氨基酸组成与之前描述的通用蛋白质连接子相似。随后，我们采用了数据挖掘和可解释的机器学习方法来揭示连接子与其内溶素域结构之间的关系，以及它们所对应的噬菌体宿主属。这些分析表明，这种关系确实存在，并且是多维的。因此，我们的发现表明，噬菌体为适应不断变化的环境和宿主需求而进行的进化压力不仅限于内溶素域本身，还扩展到了连接这些域的连接子上。例如，某些域结构始终与较长的连接子相关联，而其他结构则表现出高度稳定性。总之，这项工作首次深入探讨了噬菌体内溶素连接子，揭示了它们针对噬菌体宿主或域结构的特定设计规则，并为将内溶素工程化为新型抗菌剂提供了新的视角。