CD40刺激通过激活TGF-β促进间充质干细胞的成骨作用

《Stem Cell Reviews and Reports》：CD40 Stimulation Improves Osteogenesis from Mesenchymal Stem Cells via the Activation of TGF-β

免疫-骨骼界面中CD40通过激活TGF-β/Smad2/3通路促进骨髓间充质干细胞成骨分化，同时与TLR9协同作用增强骨再生效果，该机制具有物种独立性，为骨质疏松和骨折修复治疗提供新靶点

　　

摘要

免疫系统与骨骼之间的相互作用日益被视为骨骼健康的重要调节因素。CD40是一种在适应性免疫中广为人知的共刺激受体，在骨骼生物学中发挥着重要作用。虽然CD40信号通路会影响血细胞的生成和骨骼重塑，但其在间充质干细胞（MSC）分化过程中的具体作用仍不明确。在本研究中，我们发现小鼠骨髓来源的MSC在转录和翻译水平上都表达具有功能性的CD40。当CD40与激动性抗体结合时，能够显著促进骨形成过程，表现为碱性磷酸酶（ALP）活性增强、钙矿化速度加快以及骨形成相关标志物（如骨桥蛋白）的早期表达。进一步分析表明，CD40的刺激通过激活TGF-β/Smad2/3通路来促进骨形成，并且TGF-β受体1的表达也有所增加，而MAPK信号通路则保持不变。此外，用CpG寡脱氧核苷酸激活Toll样受体9（TLR9）也能提升MSC中的CD40表达。CpG和CD40的共同作用进一步增强了骨形成，表现为ALP活性升高、矿物质沉积增加以及Runx2基因表达增强。有趣的是，无论是单独使用抗CD40抗体还是结合CpG，这种促进骨形成的效果不仅限于小鼠MSC，人类牙龈来源的MSC（GMSC）也表现出相同的效果，这表明其作用可能具有物种普遍性。这些发现揭示了CD40这一关键免疫调节受体的新功能，它可能介导免疫激活与骨骼形成之间的联系。我们的研究强调了靶向CD40和先天免疫通路在改善骨质疏松症、骨折修复以及与免疫功能障碍相关的骨丢失等情况下促进MSC驱动的骨再生方面的潜在价值。

图形摘要