《AAPS PharmSciTech》：Tricalcium Citrate Tetrahydrate TB as Filler in Direct Compression of Minitablets
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为解决儿科和老年患者难以吞咽常规片剂、液体剂型辅料复杂且易导致给药不准等问题，本研究探索了采用四水合柠檬酸三钙（TCC TB）作为脆性直接压片辅料，用于生产直径≤3 mm的微片剂（minitablets）。研究结果表明，TCC TB在崩解时间、含量均匀度和拉伸强度方面表现优异，相比常用辅料如Tablettose? 80和galenIQ? 721等更具潜力，为儿科药物递送提供了一种更安全、稳定且可个体化给药的创新剂型选择。
在药物递送领域，儿科患者群体一直面临着特殊的挑战。常规大小的片剂对于年幼儿童或吞咽困难的老年人来说难以吞咽，而常用的液体剂型虽然解决了吞咽问题，却往往需要添加多种甜味剂、防腐剂等辅料，这些辅料本身可能引发不良反应，并增加了剂量测量不准确的风险。此外，液体制剂还存在稳定性较差的问题。因此，开发一种既能保证精准给药、成分安全，又易于吞咽的固体制剂，成为了一项重要的临床需求。
近年来，微片剂（minitablets）作为一种创新的剂型脱颖而出。它的直径不超过3毫米，小巧的体积使其易于吞咽，甚至6个月大的婴儿也能顺利接受。更重要的是，这种小药片允许根据患者的当前体重进行个体化的剂量调整，为精准医疗提供了理想工具。相比于药丸或颗粒，通过直接压片法生产的微片剂在尺寸和重量上更为均匀，便于精确计数给药。然而，通过直接压片生产微片剂也极具挑战性。由于需要使用直径极小的冲模，辅料粉末必须具有极佳的流动性，才能确保模具的均匀填充。同时，微片剂还需满足快速崩解（以便儿童和老人服用）、良好的适口性（中性或可接受的味道），以及足够的机械强度（以便在加工和包装过程中安全处理）等苛刻要求。
为了应对这些挑战，一个研究团队展开了一项研究，他们将目光投向了一种新型的直接压片辅料——四水合柠檬酸三钙（Tricalcium Citrate Tetrahydrate，简称TCC TB）。这种辅料以其出色的流动性、高硬度产率（能压出足够坚固的片剂）和中性的味道而著称。本研究旨在系统评估TCC TB作为微片剂填充剂（filler）的性能，并与目前常用的几种直接压片辅料——乳糖基的Tablettose? 80、异麦芽酮糖醇基的galenIQ? 721，以及两种规格的微晶纤维素（MCC, Vivapur? 102和Vivapur? 200）进行直接对比。该研究以儿科常用利尿剂呋塞米（furosemide）为模型药物，在药物负载量为6.25%和12.5%的条件下，使用StylOne? Classic 105 ML压片模拟器，制备了总重8毫克、直径为2毫米的微片剂，并对其关键质量属性进行了全面测试。这项研究成果发表在《AAPS PharmSciTech》期刊上。
为了开展这项研究，作者团队主要运用了以下关键技术方法：首先，使用粉末流动性综合表征技术（包括卡尔指数、豪斯纳比、休止角、漏斗流出时间以及剪切池流动函数测试）来评估不同配方的粉末混合物（辅料与呋塞米及润滑剂硬脂酸镁等混合）的工艺性能。其次，利用单冲压片机模拟工业旋转压片条件，在特定压力下（167 MPa）压制微片剂，并通过扫描电子显微镜（SEM）观察片剂表面形态以分析压片缺陷。最后，对压制的微片剂成品进行了一系列严格的质控检测，包括片重均匀性、拉伸强度（根据Fell和Newton公式计算）、崩解时间测试，以及通过紫外-可见分光光度法测定片剂的含量均匀度，并计算接受值（AV）。
研究结果
1. 粉末特性 (Powder Characteristics):
通过对粉末混合物进行流动性评估，发现TCC TB与1%硬脂酸镁（MgSt）混合后展现出极佳的流动特性。然而，加入呋塞米后，所有混合物的流动性均有所下降，且药物负载量越高（12.5%相比6.25%），下降越明显。在卡尔指数和豪斯纳比的测试中，Vivapur? 102混合物的流动性最差，而galenIQ? 721和TCC TB（含6.25%呋塞米）表现出相对良好的流动性。为了改善由微粉化呋塞米带来的流动性问题，研究人员调整了呋塞米的粒径。重新评估后，所有配方的流动性都有显著改善，其中TCC TB与Vivapur? 200的表现相近且较好。值得注意的是，不同的流动性测试方法（如卡尔指数与剪切池流动函数）结果存在差异，这表明流动性的评估高度依赖于测试方法和施加的剪切应力。
2. 微片剂缺陷 (Minitablet Defects):
在压片过程中，使用galenIQ? 721的微片剂出现了严重的粘冲（sticking）问题，导致片剂表面缺损。扫描电镜图像显示，galenIQ? 721片剂表面存在沿出片方向排列的刮痕和磨损，片剂边缘也因冲头的印记而变得尖锐不平。即使在降低压片力或增加外部润滑后，该问题依然存在。Tablettose? 80也显示出一定的粘冲倾向，但程度较轻。相比之下，TCC TB微片剂的表面光滑，没有任何因压片过程造成的刮痕或印记。研究人员分析认为，galenIQ? 721作为塑性材料，在压缩过程中持续变形，可能导致其在出片时与模具发生卡顿和磨损，而TCC TB的脆性变形（主要通过颗粒破碎）特性使其不易产生此类缺陷。
3. 微片剂特性 (Minitablet Characteristics):
3.1 质量均匀性 (Mass Uniformity):
片重均匀性测试显示，TCC TB（含6.25%呋塞米）配方的相对标准偏差最低（1.90%），表现最佳。其次是galenIQ? 721（2.25%）和TCC TB（含12.5%呋塞米，2.50%）。而Vivapur? 102（4.64%）和Tablettose? 80（3.72%）的片重波动较大。
3.2 拉伸强度 (Tensile Strength):
为保证微片剂在生产、处理和包装过程中不发生破损，研究人员设定了≥1 N/mm2的拉伸强度最低要求。TCC TB、Vivapur? 102/200和galenIQ? 721微片剂均达到了此要求，其中TCC TB微片剂达到了约2 N/mm2。而Tablettose? 80微片剂则未能稳定达到该强度阈值。
3.3 崩解测试 (Disintegration Testing):
所有含12.5%药物负载的微片剂配方（galenIQ? 721除外）均表现出快速的崩解，时间在2至11秒之间，符合速释片剂甚至口崩片的监管要求。而galenIQ? 721微片剂的平均崩解时间超过了31秒，显著高于其他配方。研究人员推测，这可能是由于该配方对疏水性润滑剂硬脂酸镁更敏感，从而延缓了崩解。
3.4 含量均匀度 (Content Uniformity):
含量均匀度测试通过计算接受值（AV）来评估。药典通常要求AV≤15。TCC TB、Vivapur? 102/200和galenIQ? 721微片剂的AV值均在此限值内（范围从Vivapur? 200的10.71到TCC TB的13.71），表明它们能实现精准给药。然而，Tablettose? 80微片剂的AV值高达24.33，远超标，表明其含量均匀度不足。有趣的是，Tablettose? 80的片重变化并非最差，但其粒子尺寸分布较宽（跨度为2.29），可能导致粉末混合不均匀，从而影响了含量均匀性。
3.5 粒径与真实密度 (Particle Size and Density):
粒径分析显示，TCC TB在所有辅料中具有最窄的粒径分布（跨度为0.80），这有助于改善粉末的混合均匀性。真实密度测量表明，TCC TB的密度（1.95 g/cm3）高于有机辅料，但与呋塞米的密度（1.67 g/cm3）差异小于其他矿物基辅料（如磷酸氢钙），这有助于减少密度差异引起的分层现象，从而有利于提高含量均匀度。
结论与重要意义
本研究系统评估了新型脆性直接压片辅料四水合柠檬酸三钙（TCC TB）在制备儿科用微片剂方面的潜力。研究结论表明，TCC TB在满足微片剂苛刻的生产要求方面具有卓越的综合性能。第一，在工艺可行性方面，TCC TB表现出良好的粉末流动性和混合均匀性，有效避免了如galenIQ? 721出现的严重粘冲和Tablettose? 80出现的含量不均等问题，确保了压片过程的顺畅和剂量的准确性。第二，在产品关键质量属性方面，TCC TB微片剂显示出快速的崩解（数秒内）、充足的机械强度（约2 N/mm2）以及符合药典要求的含量均匀度，完全满足了儿科和老年患者对剂型易用性、安全性及稳定性的需求。第三，在应用优势方面，TCC TB的中性口感、已广泛应用于食品工业（如婴儿食品）的安全性记录，以及其脆性变形行为带来的生产稳定性，使其成为一种极具前景的儿科制剂辅料。
与研究中对比的其他常用辅料（Tablettose? 80和galenIQ? 721）相比，TCC TB表现出了明确的优越性或解决了特定问题。而与同样表现良好的微晶纤维素（Vivapur? 102/200）相比，TCC TB在各项指标上均能达到可媲美的结果，且在粒径分布和密度匹配方面可能更具优势。值得注意的是，Vivapur? 200的较大颗粒尺寸（>250 μm）可能对适口性产生负面影响，而TCC TB则不存在此顾虑。因此，研究团队确信，TCC TB作为一种新型直接压片辅料，在工业化规模的微片剂生产中展现出巨大潜力，能够为开发更安全、有效且患者友好的儿科药物剂型提供一种可靠的选择。这项研究不仅为解决儿科给药难题提供了具体的材料学方案，也为未来探索TCC在其他制剂工艺（如制粒）中的应用奠定了基础。
