《AAPS PharmSciTech》：From Anatomy to Application: A Comprehensive Review of Nanovesicular Systems for Otic Drug Delivery
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这篇题为《从解剖学到应用：用于耳部药物递送的纳米囊泡系统全面综述》的文章，深入探讨了如何利用创新的纳米囊泡系统来克服耳部复杂的解剖屏障，以实现更有效的局部药物递送。文章系统梳理了耳部解剖结构、常见疾病（如中耳炎、梅尼埃病等）、现有给药途径的挑战，并重点阐述了各类纳米载体的优势、表征方法及应用潜力。对于从事耳科药物递送、纳米制剂研发的研究人员和临床医生而言，这是一份极具价值的参考资料。
耳部解剖与给药挑战
人耳是一个结构精妙且复杂的器官，分为外耳、中耳和内耳三部分。有效的耳部给药面临多重天然屏障的阻碍。外耳道末端是鼓膜（Tympanic Membrane），它是一层厚度仅约0.074毫米的三层结构，对大多数物质具有不渗透性。中耳与内耳之间则由卵圆窗和圆窗膜（Round Window Membrane）等半透膜分隔。更为关键的是，存在血迷路屏障（Blood Labyrinth Barrier, BLB），它类似于血脑屏障，将内耳淋巴液与体循环隔开，严重限制了药物从全身循环进入内耳靶点。这些解剖特点使得传统的全身给药（口服或静脉注射）效率低下且可能导致全身性副作用，而局部给药（如滴耳液）又难以穿透鼓膜等屏障到达中耳和内耳病灶。
常见的耳部疾病
文章概述了多种耳部疾病及其治疗挑战。外耳炎（Otitis Externa）是外耳道的炎症，根据病因和严重程度可分为急性局限性、急性弥漫性、慢性和恶性外耳炎等类型。中耳炎（Otitis Media）是中耳的感染，在儿童中尤为常见，若 untreated 可能导致严重并发症。耳真菌病（Otomycosis）则由真菌感染引起。内耳疾病方面，梅尼埃病（Meniere's Disease）是一种以内淋巴积水为特征的疾病，表现为眩晕、耳鸣和波动性听力损失。前庭神经炎（Vestibular Neuritis）通常由病毒再激活引起急性眩晕。此外，耳鸣（Tinnitus）和听力损失（Hearing Loss）也是影响生活质量的常见问题。
耳部给药途径
为治疗这些疾病，给药途径主要分为全身给药和局部给药。全身给药（口服/静脉）虽方便，但受BLB限制且全身副作用大。局部给药则旨在绕过BLB，提高病灶药物浓度，包括：
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局部给药：直接用于外耳道，如滴耳液、凝胶或泡沫，但穿透鼓膜的能力有限。
- 2.
经鼓膜给药：药物通过鼓膜扩散至中耳和内耳，是一种非侵入性方法，但传统剂型生物利用度低。
- 3.
鼓室内给药：将药物直接注入中耳腔，使其通过圆窗膜等结构扩散至内耳。可使用微导管、渗透泵等装置，但存在药物经咽鼓管流失等问题。
- 4.
耳蜗内给药：通过圆窗膜微穿孔或植入装置将药物直接递送至耳蜗，生物利用度最高，但属于侵入性操作，技术要求高且存在潜在毒性风险。
纳米囊泡系统：突破屏障的新策略
为克服上述障碍，纳米囊泡药物递送系统应运而生。这些由两亲性分子（如表面活性剂或磷脂）构成的胶体载体，能够同时包载亲水性和亲脂性药物。它们能提高药物稳定性、延长驻留时间、增强对生物膜的渗透性，从而提高靶向部位的生物利用度，并减少全身毒副作用。这些系统在解决传统给药系统存在的溶解度、安全性、生物利用度、效率和稳定性问题方面展现出巨大潜力。
纳米囊泡的表征
为确保纳米载体的有效性和质量，需进行一系列表征：
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外观与形态：可通过透射电子显微镜等观察。
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包封率：衡量药物被有效包裹在囊泡内的比例，是决定载药效率和成本效益的关键。
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粒径与多分散指数：动态光散射法是常用测量手段。研究表明，粒径小于200纳米的颗粒能更有效地穿透鼓膜和圆窗膜。
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Zeta电位：表征颗粒表面电荷，高绝对值（正或负）的Zeta电位有助于通过静电斥力维持制剂稳定性，防止聚集。带正电的小分子更易通过圆窗膜。
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稳定性：通过短期稳定性、冻融循环、离心等试验评估。
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效能评估：包括体外透膜研究（如使用Franz扩散池和动物鼓膜）、药物在靶组织沉积量测定，以及利用共聚焦显微镜、磁共振成像等技术研究载体在内耳的分布。
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体内药效评估：根据疾病类型（如中耳炎、梅尼埃病、听力损失）建立相应的动物模型（大鼠、豚鼠、灰鼠等），通过组织学检查、生物标志物检测、听觉脑干反应、前庭功能测试等方法评价治疗效果。
结论与展望
纳米囊泡系统为耳部疾病的靶向治疗提供了革命性的解决方案。通过精巧的设计与表征，这些纳米载体有望精确穿透耳部的多重生理屏障，将药物有效递送至外耳、中耳乃至内耳的病灶部位，从而大幅提高疗效、降低副作用。尽管在向临床转化前仍需解决载体制备工艺、长期安全性及规模化生产等挑战，但其在改善耳部疾病治疗现状方面展现出的前景令人鼓舞。未来的研究将继续深化对载体-耳部屏障相互作用的理解，并探索更智能、响应性的递送系统，以最终实现个性化、高效且微创的耳科治疗。
